Charakterisierung von Tumor-induzierten Memory-like NK Zellen

Abstract

Natürliche Killerzellen (NK Zellen) gehören zur angeborenen Immunabwehr und sind als wichtige Effektorlymphozyten an der Abwehr virusinfizierter und maligner Zellen beteiligt. Obwohl das immunologische Gedächtnis normalerweise durch Zelltypen des adaptiven Immunsystems vermittelt wird, konnten in den letzten Jahren auch Memory-Eigenschaften für NK Zellen beschrieben werden. In der Arbeitsgruppe André und in der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ein vorausgehender Kontakt mit bestrahlten Tumorzellen, ein sogenanntes Priming, zur Ausbildung Tumor-induzierter Memory-like (TIML) NK Zellen führt. Diese zeichnen sich durch eine gesteigerte Funktionalität verglichen mit unstimulierten NK Zellen aus. In vitro konnte belegt werden, dass diese TIML-NK Zellen tumorspezifisch sind, d.h. die erhöhte Funktionalität äußert sich nur gegen jene Tumorentität, welche auch im Primingprozess beteiligt war. Primingexperimenten mit Tumorfragmenten zeigten, dass ein direkter Kontakt zwischen Rezeptoren und Liganden der Tumor- und NK Zellen nötig ist. Neu exprimierte Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen sowie sezernierte Cytokine führen nicht zu einer Konvertierung in TIML-NK Zellen. Diese Daten werden von TranswellExperimenten, in welchen NK Zellen und Tumorzellen während des Primingprozesses keinen direkten Kontakt miteinander eingehen konnten, bestätigt. Durch weitere Primingversuche in Anwesenheit des blockierenden anti-NKG2D Antikörpers, wurde die Bedeutung der NKG2D/IL15 Achse für die Ausbildung von TIML-NK Zellen untersucht. Die Ergebnisse zeigen jedoch, dass die NKG2D/IL15 Achse keine Rolle bei der Konvertierung in Memory-like NK Zellen spielt. Neben ihrer cytotoxischen Aktivität sind NK Zellen wichtige immunregulatorische Zellen. Sie verbinden unter anderem durch Sekretion von Cytokinen sowie Chemokinen die angeborene und adaptive Immunantwort. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein Kokulturmodell mit NK Zellen und PBMCs etabliert, um den Einfluss naiver und TIMLNK Zellen auf die T Zellantwort zu untersuchen. Diese Analysen könnten Aufschluss über eine mögliche schädliche Graft versus Host Disease (GvHD) oder verstärkte Graft versus Leukämie (GvL) Effekte durch T Zellen geben. Bestehende adoptive NK Zelltransferprotokolle könnten durch die Verwendung von TIML-NK Zellen und ihren adaptiven Eigenschaften somit verbessern werden, was einen weiteren Schritt in Richtung individualisierte Behandlungsstrategie für den Patienten bedeutet.