Untersuchungen zur Rolle der KIR2DS1-Expression in NK-Zell-vermittelten Graft-versus-Leukämie-Reaktionen

Abstract

Die Charakterisierung aktivierender und inhibitorischer NK-Zellrezeptoren, die Identifizie-rung ihrer Liganden sowie die Untersuchung ihrer Funktion bei der Regulation der NK-Zell-Aktivierung waren und sind immer noch wichtige Themen der NK-Zell-Forschung. NK-Zellen werden funktionell u.a. von Vertretern der Killerzell-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor-Familie (KIRs) kontrolliert, welche sowohl inhibitorische (iKIRs) als auch aktivierende (aKIRs) Mitglieder umfasst. Genetische Assoziationsstudien weisen darauf hin, dass zur optimalen Behandlung von Patienten mit Leukämie bei der Hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) solche Spender gewählt werden sollten, welche neben iKIRs auch aKIRs exprimieren. Allerdings finden sich auch gegenteilige Daten zur Irrelevanz oder gar nachteiliger aKIR-Expression. Mittels komplexer Methodik aus KIR-Q-PCR, „double fluorescence“-FACS- und viSNE-Analysen, sollte die aKIR-Expression sowie Funktionalität einzelner alloreaktiver aKIR-positiver NK-Zell-Subsets in Haplotyp A und B Spender charakterisiert werden. Nur Haplotyp B Spender besitzen neben iKIRs auch aKIRs. Ergebnisse in der vorliegenden Arbeit zeigen, dass das alloreaktive KIR2DS1+-NK-Zell-Subset HLA-C1/C2 heterozygo-ter Spender in Bezug auf C2-exprimierende L721.221*cw0602-Targetzellen hoch reaktiv, aber quantitativ sehr klein ist und daher nicht signifikant zur Gesamtzytotoxizität beiträgt. Somit lässt sich keine direkte Verbindung zwischen Haplotyp-Status und NK-Zell-Zytotoxizität HLA-C1/C2 heterozygoter Spender erkennen. Diese Daten sind mit der Hypothese vereinbar, dass der vorteilhafte Ausgang von HSZTs mit Haplotyp B Spendern möglicherweise nicht durch einen direkten KIR2DS1-vermittelten Graft-versus-Leukämie-Effekt entsteht, sondern eventuell ein indirektes Resultat aus einem Kopplungs-Ungleichgewicht anderer KIRs oder der Reduzierung von Rezidiv-freier Mortalität (NRM, non-relapse mortality) ist. Ferner ließe sich die reduzierte NRM durch eine alloreaktive aKIR-vermittelte Prävention von Graft-versus-Host-Erkrankung, Abstoßungsreaktionen und durch den Schutz vor Virusinfektionen erklären.