Der adipozytäre BK Ca Kaliumkanal und seine Rolle bei Prävention und Therapie von Adipositas

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URI: http://hdl.handle.net/10900/73716
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-737162
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-15124
Dokumentart: Dissertation
Date: 2016-12-14
Language: German
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Pharmazie
Advisor: Lukowski, Robert (JProf. Dr.)
Day of Oral Examination: 2016-10-18
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Fettsucht , Kaliumkanal , BK-Kanal
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Adipositas ist in Industrienationen wie auch in Entwicklungsländern ein Gesundheitsrisiko mit pandemischen Ausmaßen. Nicht zuletzt auf Grund der assoziierten Folge- und Co-Morbiditäten werden dringend neue Therapieoptionen für die Volkskrankheit benötigt [1-3]. Eine genomweite Assotiationsstudie konnte in Menschen das KCNMA1-Gen, welches für die Porenbildende α-Untereinheit des BKCa-Kanals codiert, als neuen Suszeptibilität-Locus für Adipositas identifizieren [4]. Eine Reihe neuerer Untersuchungen an murinen 3T3L1-Zelllinien [5], sowie Präadipozyten aus Ratten [6] und Menschen [1] legt darüber hinaus nahe, dass K+-Kanäle wie der BKCa-Kanal für die Proliferation von Fettvorläuferzellen und deren Differenzierung zu reifen Adipozyten eine wichtige Rolle spielen. Im Zuge dieser Arbeit wurde mittels des Cre/loxP Rekombinationssystems erstmals eine Deletion des BK-Kanals in Adipozyten verfolgt. Diese Ausschaltung des adipozytären BK-Kanals ging mit einem hochpotenten Schutz vor übermäßiger Fetteinlagerung und Gewichtszunahme unter Hochfett-Diät (HFD) einher. Des Weiteren war nach der Deletion des BK-Kanals auch in einem therapeutischen Ansatz ein positiver Einfluss auf Körpergewicht und Körperstruktur adipöser Subjekte zu beobachten. Wie weitreichend die Einflüsse des adipozytären BK-Kanals auf den Metabolismus der Tiere sind, wurde bei genauerer Analyse des Phänotypes deutlich: Neben direktem Einfluss auf das Körpergewicht und den Körperfettanteil sind auch die Adipozyten selbst in ihrer Morphologie verändert. Die Fettzellgröße in iWAT von adipoBKL2/L1-Tieren ist gegenüber Kontrolltieren ebenso signifikant verringert, wie auch die Konzentration des proinflammatorischen Zytokins IL-6 in diesen Geweben. Dies wiederum legt die Expansion gesunder, kleiner und entzündungsfreier Fettzellen [7] bei Abwesenheit des adipozytären BK-Kanals nahe. Darüber hinaus konnte durch genetische Ausschaltung des Kanals auch einer verschlechterten Glucosetoleranz sowie der Entstehung einer Insulinresistenz vorgebeugt werden. So scheint die Deletion des BK-Kanals in Fettzellen effektiv vor der Entstehung eines metabolischen Syndroms unter hochkalorischen Bedingungen zu schützen. Diese im Zuge dieser Arbeit erstmals gewonnenen Befunde und Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Deletion des adipozytären BK-Kanals weitreichende positive Einflüsse auf Körpergewicht und metabolische Gesundheit zur Folge hat. Da die Gewebs-spezifische Exzision des Kanals außerdem nicht mit den systemischen Nebenwirkungen einer globalen Kanal-Deletion einhergeht, könnte hierin ein äußerst attraktiver und vielversprechender neuer Therapieansatz begründet liegen. [1] Hu, H., et al. J Cell Physiol, 2009. 218(2): p. 427-435. [2] Hausman, D.B., et al. Obes Rev, 2001. 2(4): p. 239-54. [3] Berghofer, A., et al. BMC Public Health, 2008. 8: p. 200. [4] Jiao, H., et al. BMC Med Genomics, 2011. 4: p. 51. [5] Zhang, X.H., et al. J Cell Physiol, 2012. 227(5): p. 1972-9. [6] Ramirez-Ponce, M.P., et al. Biochem Biophys Res Commun, 1996. 223(2): p. 250-6. [7] Mitschke, M.M., et al. FASEB J, 2013. 27(4): p. 1621-30.

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