Rolle des TNF-Familienmitgliedes BAFF und seiner Neutralisation durch Belimumab für die Suszeptibilität von CLL-Zellen gegenüber NK-Zelllyse und Systemtherapie

Abstract

Natürliche Killer (NK)-Zellen sind zytotoxische Lymphozyten der angeborenen Immunität, die eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung von Tumoren, insbesondere von malignen hämatopoetischen Neoplasien, spielen. Aufgrund ihrer Fähigkeit nach Fc-Rezeptorstimulation antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) zu vermitteln, tragen sie maßgeblich zum therapeutischen Erfolg von anti-Tumor Antikörpern, wie z.B. Rituximab, bei. Letzterer ist mittlerweile ein essentieller Bestandteil der meisten Behandlungsstrategien von B-Zell Malignomen. Während der letzten Jahre berichteten jedoch zahlreiche Studien darüber, dass in Patienten mit Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) die Fähigkeit von NK-Zellen, maligne Zellen direkt zu lysieren oder Rituximab-induzierte ADCC zu vermitteln, beeinträchtigt ist. Die Mechanismen, die diesen Beobachtungen zu Grunde liegen, sind bis heute weitgehend unbekannt. In dieser Arbeit konnte nun das TNF-Familienmitglied B cell activating factor (BAFF) als Faktor identifiziert werden, welcher zur Resistenz der CLL-Zellen gegenüber einer NK-Zellattacke beiträgt. BAFF wird hauptsächlich von Zellen myeloischen Ursprungs exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Proliferation, Funktion und dem Überleben von B-Zellen. Neben seiner bedeutenden Rolle in Autoimmunerkrankungen, trägt BAFF durch seine anti-apoptotische und überlebensfördernde Wirkung auch zur Pathophysiologie von B-Zell Malignomen bei. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass NK-Zellen BAFF ohne detektierbare Oberflächenexpression löslich freisetzen. Die BAFF-Freisetzung wurde durch NK-Aktivierung noch gesteigert, und dies war neben aktivierenden Zytokinen auch nach Fc-Rezeptorstimulation mittels CD20-Antikörper zu beobachten. BAFF wiederum steigerte die metabolische Aktivität primärer CLL-Zellen und verringerte die direkte und Rituximab-induzierte Lyse der CLL-Zellen, ohne die NK-Reaktivität per se zu beeinflussen. Darüber hinaus vermittelte BAFF eine Resistenz von CLL-Zellen gegenüber einer Behandlung mit den Systemtherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid (FC). Der für die Behandlung des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) zugelassene neutralisierende BAFF-Antikörper Belimumab verhinderte die Effekte von BAFF auf die metabolische Aktivität der CLL-Zellen und stellte die Suszeptibilität für die direkte und Rituximab-induzierte NK-Lyse in allogenen und autologen experimentellen Ansätzen wieder her. Des Weiteren sensitivierte Belimumab die CLL-Zellen für eine systemtherapeutische Behandlung mit FC. Diese Ergebnisse identifizieren BAFF nicht nur als Faktor, der zur beobachteten Resistenz von CLL-Zellen gegenüber der direkten und Rituximab-induzierten NK-Antitumorimmunität beiträgt, sie decken darüber hinaus das Potential BAFF-neutralisierender Reagenzien zur Verstärkung der NK-Zell-Reaktivität für Immuntherapie und konventionelle Systemtherapeutika auf.