Identification and Characterization of natural products as dual inhibitors of microsomal Prostaglandin E2 Synthase-1 and 5- Lipoxygenase

Abstract

Prostaglandin (PG) E2 ist ein biologisch aktiver, lipophiler Botenstoff der Cyclooxygenase (COX) Signalkaskade. Er ist an verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Vorgängen im Körper beteiligt. Die Wirkweise ist jeweils abhängig von der gebildeten PGE2 Menge und dem Rezeptorsubtyp (EP1-4) am Gewebe. PGE2 wird eine Schlüsselrolle im entzündlichen Geschehen zugesprochen. Drei terminale PGE2 Synthasen sind bekannt, die PGE2 aus dem COX Produkt PGH2 katalysieren können. Dabei wird der induzierbaren mikrosomalen PGE2 synthase-1 (mPGES-1) Isoform eine dominante Rolle im Entzündungsgeschehen zugesprochen. Mittlerweile sind diverse mPGES-1 Inhibitoren unterschiedlichster Strukturen in der Literatur beschrieben, allerdings steht noch kein selektiver mPGES-1 Hemmer für den klinischen Einsatz zur Verfügung.

Leukotriene (LTs) werden aus Arachidonsäure (AA) unter anderem durch die katalytische Aktivität der 5-Lipoxigenase (5-LO) gebildet und entfalten ihre Wirkung durch ihre entsprechenden Rezeptoren. LTs sind an verschiedenen pathogenen Vorgängen im Körper beteiligt, wie z.B. allergische und entzündliche Erkrankungen. Die Hemmung der 5-LO Produktbildung kann durch eine direkte Inhibition des Enzymes 5-LO oder durch einen Antagonismus an den Enzymen FLAP oder cPLA2 erreicht werden. Bisher konnte nur der Wirkstoff Zileuton als direkter Hemmer der 5-LO auf den Markt gebracht werden.

Aktuellen Forschungsergebnissen zufolge handelt es sich bei der dualen Hemmung der Enzyme mPGES-1 und 5-LO um eine erfolgversprechende Strategie in der antientzündlichen Therapie, da übliche Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit klassischen NSAIDs oder Coxiben auftreten, hier vermieden werden können.

In dieser Arbeit konnten mehrere Naturstoffe und/oder deren synthetische Derivate als potente mPGES-1/5-LO Inhibitoren identifiziert werden. Das Profil vielversprechender Kandidaten wurde zudem innerhalb der AA Kaskade umfassend charakterisiert.