Drug loading into solid carriers using a controlled particle deposition (CPD) method for improved drug dissolution

Abstract

This dissertation presents the controlled particle deposition (CPD) as a promising process for loading of drugs into solid carriers to improve their water solubility. The CPD process offers many advantages over the current drug loading techniques. Additionally to employ the supercritical fluid as a green technology, CPD has the advantage to be a one-step process, providing easier control over the experimental parameters. Moreover, the CPD can be considered an effective process for innovative drugs designed in the pharmaceutical development and manufacturing to improve dissolution rates of poorly water-soluble drugs for oral delivery systems. In the CPD, a successful inclusion complex of ibuprofen/beta-CD has been obtained without using any additional substance (ammoniac or organic solvents) which must be used in the traditional methods for the complex formation. In fact, the drug loading mechanism in the CPD depends on dissolving the drug in the SCF followed by permeation of this fluid into the solid carrier. Hence, the solubility of the drug in the scCO2 complex was shown to be the rate-determining factor for the formation of the inclusion complex. However, the process parameters, such as pressure and temperature contribute to the complex formation rate through their effect on the drug solubility in the scCO2, whereas the processing time has no significant effect in case of ibuprofen, taking advantage of its good solubility in scCO2. The ibuprofen/beta-CD complex obtained by the CPD improved the drug solubility in HBSS buffer pH 5 compared to the pure drug, ibuprofen/beta-CD physical mixture and ibuprofen/beta-CD complex obtained by co-precipitation method. However, the drug dissolution of the CPD product was comparable with the freeze-dried material, whereas, the CPD material still has an advantage to produce free flowing powder, which is feasible to use for the pharmaceutical applications. One possible reason for this improved dissolution behaviour in the CPD, the freeze-dried and the co-precipitation materials compared to the physical mixture and the pure drug is formation of a solid inclusion drug/CD complex. This complex formation was further confirmed by a partly or complete disappearance of the C=O stretch in the FT-IR spectra, loss of crystalline (XRD, DSC) and the appearance of a new population in the obtained ibuprofen/beta-CD complexes using different preparation methods compared to pure drug, beta-CD, and their physical mixture. A reduction of the free drug amount in the obtained CPD ibuprofen/beta-CD complex and an improvement in the drug-loading efficacy was successfully achieved by the addition of a small amount of water-soluble polymer to the ibuprofen/beta-CD binary system. About 9 % wt. of total ibuprofen was detected in the ibuprofen/ beta-CD/PVP ternary system. The amount of free ibuprofen in this product was only 1.7 % wt. The ibuprofen/beta-CD/PVP ternary system obtained by the CPD exhibited significantly enhanced dissolution rates compared to the unprocessed ibuprofen/beta-CD/PVP physical mixture and the pure drug, this is due to the complex formation or/and the amorphisation during the SCF process. Besides its application to complexes with crystalline CDs, the CPD has benefits to use amorphous CD as carrier in its process. This procedure depends upon the reduction of the melting point of the carrier under the high pressure of scCO2. In this way, a higher amount of ibuprofen was loaded in the M-beta-CD compared to thus loaded into the solid beta-CD. The obtained martial, however, was irregular in shape and size, resulting in irregular drug dissolution rate. The last part of this study demonstrates an elegant approach to enhance the drug solubility by loading the drug in granules consisting of excipients already used in the pharmaceutical industry. The results demonstrate that the CPD as effective method for loading drugs into granules compared to other conventional method for drug loading (Solution Immersing). Moreover, beta-CD-granules loaded with a model drug (ibuprofen) show a significant improvement of drug dissolution compared to the pure drug. This demonstrates that these granules could be good vehicles for poor water-soluble drugs.

Fast 60 % der Arzneistoffe bei den Neusynthesen und 40 % der Arzneistoffe bei den Neuentwicklungen besitzen eine geringe Wasserlöslichkeit. Der Anteil an Substanzen, die eine Löslichkeit unter 0,1 mg/l aufweisen, nimmt dabei ständig zu (Merisko-Liversidge, 2002) und bereitet daher Schwierigkeiten bei der Aufbereitung der Wirkstoffe zu Arzneimitteln. Bei der Applikation von Arzneistoffen sollen die meisten von ihnen möglichst schnell ihre Wirkung entfalten. Um eine ausreichend hohe Plasmakonzentration am Wirkort durch die Resorption erreichen zu können, müssen diese Arzneistoffe in gelöstem Zustand im Magen-Darm-Trakt vorliegen. Darüber hinaus erreichen die schwerlöslichen Arzneistoffe nach peroraler Gabe sehr oft keine ausreichende Bioverfügbarkeit. Die Gründe sind in der zu geringen Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit der Substanzen zu suchen (Buttle, 2004; Müller, 1998). Von daher ist das Ziel der Arzneiformenentwicklung, den Wirkstoff innerhalb kürzester Zeit in die gelöste Form zu bringen, um eine bessere Absorption und damit eine höhere Bioverfügbarkeit erzielen zu können. Um dieses Problem zu bewältigen, wurden verschiedene Methoden entwickelt, wie z.B. die Reduktion der Partikelgröße bzw. die Vergrößerung der Oberfläche, wobei jedoch Probleme durch Agglomeration der Wirkstoffpartikel auftreten können (Martin, 2003). Dies deutet darauf hin, dass die Benetzung der Partikel einen entscheidenden Faktor in der Löslichkeitsverbesserung der Arzneistoffe darstellt.

Mit dem Ziel einer produktschonenden Herstellung von submikronen Arzneistoffen mit guten Benetzungs- und Auflösungseigenschaften wurde das Controlled Particle Desposition Verfahren (CPD-Verfahren) entwickelt. Das CPD-Verfahren ist eine vielversprechende Methode zur direkten Abscheidung feinster Partikel auf Trägermaterialien durch die Verwendung überkritischer Fluide als Alternative zu organischen und toxischen Lösungsmitteln. Bei diesem Prozess handelt es sich im Prinzip um ein statisches Gleichgewicht, bei dem die verwendeten Versuchsstoffe (Arzneistoff, Trägermaterialien) getrennt vorgelegt werden. Dann wird zunächst CO2 eingeleitet, und zum Erreichen des überkritischen Zustandes werden Druck und Temperatur erhöht. Dabei entsteht eine überkritische Lösung des Wirkstoffes in CO2. Diese Lösung dringt dann, bedingt durch die gasähnlichen Transporteigenschaften überkritischer Fluide, in das Trägermaterial ein. Anschließend wird der Wirkstoff aus der überkritischen Lösung durch eine schnelle Druckabsenkung und somit Verringerung der Löslichkeit direkt in bzw. auf dem Träger abgeschieden.

Zu Beginn dieser Arbeit wurde ein Optimierungsprozess für die CPD-Anlage sowie die CPD-Versuchsparameter durchgeführt. Als Trägermaterial wurde beta-CD aufgrund seiner Fähigkeit, andere Moleküle, beispielsweise pharmazeutisch aktive Substanzen, als „Gast“ in seine Kavität aufzunehmen, ausgewählt. Bei dieser Art der Komplexierung wird das eingeschlossene Molekül nur durch Van-der-Waals-Kräfte oder Wasserstoffbrückenbindungen fixiert. Ibuprofen wurde als Modell für Wirkstoff mit schwerlöslichen Eigenschaften eingesetzt. Ibuprofen als Arzneistoffmodell zeigt wesentlich eine gute Löslichkeit in scCO2. Außerdem sind Ibuprofen/beta-CD–Komplexe bereits mit verschiedenen klassischen Verfahren hergestellt worden (Kurozumi et al., 1975; Nozawa et al., 1994; Mura et al., 1998; Khan et al., 2001). Zur Bestimmung der bestmöglichen Komplexierungsbedingungen in dem CPD-Verfahren wurden die Parameter: Haltezeit, Druck sowie Temperatur variiert. Die Auswertung der Versuche erfolgte schließlich durch die Bestimmung der eingeschlossenen und nicht-eingeschlossenen Anteile an Wirkstoff in den Trägermaterialien.

Mit den durchgeführten Experimenten konnte gezeigt werden, dass die Herstellung von Ibuprofen/beta-CD-Komplexen mit dem CPD-Verfahren möglich ist. Die Untersuchungen zum Einfluss der Versuchsbedingungen in dem begrenzten experimentellen Bereich zeigen, dass Temperatur und Druck positiven Einfluss auf die Komplexbildung haben, solange sich durch sie die Wirkstofflöslichkeit erhöht. Der dritte wichtige untersuchte Prozessparameter ist die Zeit, in der die gesättigte überkritische Wirkstofflösung in direktem Kontakt mit dem Trägermaterial ist. Im Falle Ibuprofen hat diese Zeit keinen erheblichen Einfluss auf die Herstellung von Ibuprofen/beta-CD-Komplexen aufgrund der hohen Löslichkeit von Ibuprofen in scCO2. Jedoch konnte die Kontaktzeit bei der Anwendung von Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit in scCO2 einen positiven Effekt zeigen (Moribe et al., 2007).

Nach der Optimierung der CPD-Anlage und der Prozessparameter konnte ein gleichförmiges reproduzierbares Produkt mittels CPD-Verfahren hergestellt werden. Das erhaltene CPD-Produkt mit einem Gesamtgehalt von Ibuprofen 2,8 ± 0.22 % wt. wurde mit 5,5 % wt. Ibuprofen/beta-CD-Komplexen, die durch andere klassische Verfahren (Gefriertrocknung, Kopräzipitation bzw. physikalische Mischung) hergestellt wurden, verglichen. Die CPD-Komplexe weisen eine fließende Pulverform auf, während die Gefriertrocknungs- und die Kopräzipitationsprodukte Klumpen bilden oder zumindest Agglomerate enthalten. Mit Hilfe der HPLC-Analytik konnten ca. 97 % wt. Inklusionsausbeute im Gefriertrocknungsprodukt und ca. 50 % wt. bei den CPD- und Kopräzipitationsmaterialien nachgewiesen werden, wobei in der physikalischen Mischung nur 3 % wt. eingeschlossene Ibuprofenanteile ermittelt wurden. Die physikochemische Charakterisierung (FTIR, XRD und DSC) erlaubte den Nachweis der Interaktion zwischen dem Gastmolekül und beta-CD. Diese Interaktion war deutlich in dem Gefriertrocknungsprodukt zu sehen, in den CPD- und Kopräzipitationsmaterialien verlief die Komplexbildung vollständig. In der morphologischen Untersuchung (REM) konnte die entstehende Komplexbildung bei allen Ibuprofen/beta-CD-Komplexen unabhängig vom Herstellungsverfahren beobachtet werden. Aufgrund der Komplexbildung war die Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit im Vergleich zu reinem Ibuprofen in allen Ibuprofen/beta-CD-Produkten zu sehen: Diese Verbesserung war am deutlichsten in den CPD- und Gefriertrocknungsprodukten.

Eine Erhöhung der beta-CD-Komplexierung von Ibuprofen durch Zusatz von wasserlöslichem Polymer konnte gezeigt werden. Die Anwesenheit geringer Mengen an PVP (1 % wt.) erhöht das Ausmaß der Komplexierung auf bis zu 9 % wt. des Ibuprofens, mit dem ein ternärer Komplex aus Ibuprofen, beta-CD und PVP beladen werden konnte. In diesem Produkt konnte eine Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit im Vergleich zu reinem Ibuprofen bzw. der physikalischen Mischung von Ibuprofen/beta-CD/PVP erzeugt werden.

Als weitere Anwendung des CPD-Prozesses, die Bildung von Ibuprofen/Methyl-beta-CD-Komplexen wurde erfolgreich bewerkstelligt. Methyl-beta-CD schmilzt unter den Versuchsbedingungen (39,5 °C, 24,6 MPa und 15 h). Dabei lassen sich höhere Wirkstoffanteile in die Matrix einarbeiten. Die entstehende feste Dispersion war unregelmäßig in Form und Größe, was eine unregelmäßige Freisetzung des Ibuprofens verursacht. Die physikochemische Charakterisierung weist auf Einschlussverbindungen aus Ibuprofen und Methyl-beta-CD hin.

Schließlich wurden die beta-CD-haltigen Granulate noch durch einen Feuchtgranulierungsprozess hergestellt und mittels CPD- bzw. "Solution-Immersing" Methoden mit Ibuprofen beladen. Beladung mittels CPD ließ aber einen deutlich größeren Gehalt an Ibuprofen erkennen. Nur ein Teil des Wirkstoffanteils, mit dem die Matrix beladen wurde, weist eine kristalline Form auf (DSC und XRD). Diese Ergebnisse konnten mit der signifikanten Verringerung der Oberfläche der mit Hilfe der CPD beladenen Granulate verglichen mit den unverarbeiteten beta-CD-Granulaten bzw. den mittels "Solution Immersing" beladenen Granulaten bestätigt werden. Die Verbesserung die Löslichkeit war allerdings in beiden beladenen Produkten zu sehen.