Wirkstoffbeladung poröser Arzneiträger mit Hilfe von überkritischem Kohlendioxid

Abstract

Viele der heute auf dem Markt oder in der Entwicklung befindlichen Arzneistoffe zeichnen sich durch eine unzureichende Löslichkeit oder zu geringe Auflösungsgeschwindigkeit in wässrigen Medien aus. Die Entwicklung geeigneter Formulierungsstrategien, um solchen Arzneistoffen dennoch eine ausreichende Bioverfügbarkeit zu verleihen, ist damit von großer Bedeutung. Die Partikelverkleinerung stellt eine geeignete Methode dar, um die Auflösungsgeschwindigkeit und schwerlöslicher Arzneistoffe zu verbessern. Mit Verfahren unter Einsatz von überkritischem CO2, wie zum Beispiel dem RESS-Verfahren, ist es möglich, feine Arzneistoffpartikel zu erzeugen. Die Vorteile der Verfahren unter Einsatz überkritischen Kohlendioxids gegenüber konventionellen Techniken, wie der Mahlung oder der kontrollierten Kristallisation, liegen in moderaten Prozessbedingungen, Nichtauftreten mechanischer Belastungen für die verarbeiteten Substanzen und rückstandsloser Entfernbarkeit und Ungiftigkeit von CO2. Derartige Verfahren weisen jedoch auch Nachteile auf. Handhabung und Verarbeitung der unter Einsatz von überkritischem Kohlendioxid hergestellten feinsten Arzneistoffpulver gestaltet sich schwierig. Bei ihrer Gewinnung und der anschließenden Überführung in eine feste Arzneiform kann es zu Partikelwachstum und -aggregation kommen. Das kann die Formulierung erschweren und die Arzneistoffauflösung verschlechtern. Um dies zu vermeiden, werden in der vorliegenden Arbeit Arzneistoffpartikel aus überkritischer Lösung heraus direkt in einer porösen Matrix abgeschieden. Auf der Basis des neuen Verfarhrens „Controlled Particle Deposition“ (CPD) wird dafür ein Beladungsverfahren entwickelt und optimiert, das es erlaubt, ohne weitere Verarbeitungsschritte eine feste Arzneiform mit gleichförmigem und steuerbarem Wirkstoffgehalt sowie verbesserter Wirkstofffreisetzung zu gewinnen. Ibuprofen dient hierbei als schwer wasserlöslicher Modellarzneistoff. Die für die Untersuchung und Optimierung des CPD-Prozesses notwendigen porösen Träger werden vor den Beladungsversuchen entwickelt. Sie müssen gegenüber überkritischem CO2 unempfindlich, porös und dennoch mechanisch stabil sein. Ein Trägertyp besteht aus pelletisierter mikrokristalliner Cellulose (Cellets®) und den Bindemitteln Hydroxyethylcellulose (Cellets/HEC) bzw. Polyvinylpyrrolidon (Cellets/PVP). Ein weiterer Trägertyp besteht aus Avicel PH 101 (mikrokristalline Cellulose) (Avicel-Tabletten). Handelsübliche Würfelzucker werden ebenfalls als für die Beladung geeignete, im Gegensatz zu Pellet-Trägern und Avicel-Tabletten vollständig wasserlösliche Träger verwendet. Durch Variation der Versuchsbedingungen werden die Einflussgrößen auf das Beladungsergebnis ermittelt und charakterisiert. Dazu werden Beladungsversuche mit Ibuprofenkonzentrationen im überkritischen Fluid zwischen 3,1 und 33,3 mg/ml und Kontaktzeiten des Fluids mit dem Träger von 15,5 Stunden bzw. 5 Minuten eingesetzt. Die Charakterisierung der beladenen Träger erfolgt durch mikroskopische Untersuchung der Trägeroberflächen, Bestimmung der Partikelgrößenverteilung von in Würfelzuckern abgeschiedenen Ibuprofenpartikeln, Untersuchung des thermischen Verhaltens, Bestimmung der im Träger abgeschiedenen Wirkstoffmenge und dem Vergleich mit einem berechneten Prognosewert sowie der Bestimmung der Wirkstofffreisetzung. Im Wesentlichen werden folgende Abhängigkeiten gefunden: Durch die Beladungskonzentration wird der in Trägern erzielte Ibuprofengehalt bestimmt und, bei Würfelzuckern, die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflusst. Für ein gleichförmiges und prognostizierbares Beladungsresultat und eine unabhängig vom Trägermaterial maximal beschleunigte Wirkstofffreisetzung sind Beladungskonzentrationen kleiner/gleich 12,5 mg/ml besonders geeignet. Diese Konzentration entspricht der Sättigungslöslichkeit von Ibuprofen in überkritischem Kohlendioxid in der „cross over region“ bei der Beladungstemperatur von 40 °C, jenem Druckbereich um ca. 13 MPa, oberhalb dessen sich die Ibuprofenlöslichkeit bei Druckerhöhung nur noch wenig ändert. Für die eventuelle Übertragung der Methode auf weitere Wirkstoffe bedeutet das, dass bei Kenntnis des druckabhängigen Löslichkeitsprofils der betreffenden Substanz eine gezielte Vorauswahl geeigneter Beladungskonzentrationen möglich ist. Es gelingt erfolgreich, auf der Basis der CPD-Methode ein Verfahren unter Einsatz von überkritischem CO2 zu entwickeln, mit dessen Hilfe sich gleichförmig und steuerbar mit Wirkstoff beladene Arzneiformen mit beschleunigter Freisetzung herstellen lassen. Es gelingt weiterhin, die Einflussfaktoren auf das Beladungsergebnis so zu charakterisieren, dass die Zusammenhänge zur Auswahl eines geeigneten Trägermaterials und optimaler Beladungsbedingungen verwendet werden können. Diese Zusammenhänge werden durch die Erprobung der CPD-Methode mit dem porösen Träger Avicel-Tabletten bestätigt.

An increasing number of drugs exhibit low aqueous solubility or poor dissolution rate. As particle size reduction can counter this problem, conventional techniques like spray-drying, milling or recrystallisation have been applied to generate micronised powders. Supercritical fluid processes offer interesting alternatives for particle design processes, e.g. the Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) – with the benefits of tunable solvating power, mild operating conditions and products that are free of residual organic solvents. The aim of this work was to characterise and optimise the Controlled Particle Deposition method (CPD), a newly developed, solvent-free precipitation process from supercritical solutions to load porous monolithic carriers with the poorly water-soluble model drug ibuprofen. Thus, producing a solid dosage form with improved dissolution behaviour in one loading step without any further processing, such as mixing or tableting. It is shown that the CPD-process can be successfully applied to load porous monolithic carriers with ibuprofen in order obtain a uniform dosage form with a predictable drug content and an enhanced dissolution rate. The found relations were tested and confirmed with an additional carrier material using optimised conditions.