Beschreibung des Korngrößenwachstums bei der Wirbelschicht-Sprühgranulation mittels statistischer Modelle

Abstract

Ein wichtiger Schritt bei der Herstellung von Tabletten ist die Aufarbeitung eines meist sehr feinen, schlecht fließfähigen Pulvers zu einem besser fließenden Granulat. Da die Granulation aus den drei Teilprozessen Mischen, Granulieren und Trocknen besteht, werden heutzutage Granulationen in der Wirbelschicht durchgeführt. Eine Wirbelschichtapparatur vereint die drei Teilprozesse in einem Gerät. Die Wirbelschichtgranulation wird durch eine große Anzahl an Parametern beeinflusst, die in Prozess-, Apparate- und Produktparameter unterteilt werden können. Das Ziel der Arbeit ist die quantitative Beschreibung der Wirbelschichtgranulation in einem Labor-Wirbelschichtgerät (Hüttlin Kugelcoater HKC 05 TJ) mittels statistischer Methoden. Dabei soll unter Ausnutzung der gesamten Arbeitsbreite des Gerätes das Granulierverhalten dreier gängiger pharmazeutischer Hilfsstoffe, Alpha-Lactose-Monohydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat und Kartoffelstärke, anhand der Granulatausbeute, der Granulatkorngröße und des Böschungswinkels der Granulate untersucht werden. Um eine Vorhersage über die Granulateigenschaften treffen zu können, ist es erforderlich, die Prozessparameter während der Granulationsprozesse zu kontrollieren. Aus diesem Grund ist eine exakte Kalibrierung und Validierung der Messkette und des Kugelcoaters von großer Bedeutung. Die Instrumentierung des Kugelcoaters erlaubt es, den Granulationsprozess online zu verfolgen. Schwankungen der Prozessparameter werden direkt am Computer festgestellt und entsprechend am Gerät korrigiert. So können die den Granulationsprozess beeinflussenden Parameter über den gesamten Prozesszeitraum konstant gehalten werden. Die Validierung des Kugelcoaters erfolgt durch die wiederholte Granulation von Granulac 140 mit einer wässrigen einprozentigen Polyvinylpyrrolidonlösung unter gleich bleibenden Bedingungen. Die Messung der Korngröße der Granulate erfolgt mit Hilfe der Laserbeugungsspektroskopie. Die Dispergierung der Granulate ist hierbei von entscheidender Bedeutung. Wird der Dispergierdruck zu hoch gewählt, führt dies zu einer Zerstörung der Granulate und es werden zu kleine Partikelgrößen gemessen. Aus diesem Grund werden alle Granulate mit einem gleich bleibenden Dispergierdruck von 0,1 bar dispergiert und anschließend mit dem Malvern Mastersizer 2000 vermessen. Der experimentelle Raum des Hüttlin Kugelcoaters lässt sich durch die Verwendung statistischer Modelle für die Granulation von Alpha-Lactose-Monohydrat als wasserlöslicher und Dicalciumphosphat als wasserunlöslicher Substanz gut beschreiben. Dieses Verfahren versagt jedoch unter den gewählten Granulationseinstellungen bei Kartoffelstärke aufgrund ihrer Fähigkeit, enorme Mengen an Wasser aufzunehmen. Für ein akzeptables Granulatwachstum und hohe Ausbeuten sind bei der Granulation von Kartoffelstärke höhere Sprühraten erforderlich. Die Tablettierung der Granulate zeigt einen deutlichen Unterschied zwischen den Substanzen, was auf deren unterschiedliches Pressverhalten zurückgeführt werden kann. Generell lassen sich Dicalciumphosphat und Alpha-Lactose-Monohydrat zu frei fließenden Granulaten einer definierten Größe verarbeiten. Die Tablettierung dieser Granulate führt zu einer ausreichenden Tablettenfestigkeit. Die Ausbeuten bei den Granulationsprozessen dieser Substanzen sind in der Regel sehr hoch. Hingegen führt die Granulation von Kartoffelstärke fast immer zu hohen Verlusten von bis zu 30 % und zu Granulaten mit einem schlechteren Fließverhalten und unzureichender Tablettierfähigkeit. Die gemeinsame Optimierung mehrerer Zielgrößen führt bei der Granulation von Alpha-Lactose-Monohydrat bzw. Dicalciumphosphat zu einem optimalen Bereich, in dem die Optimierungskriterien erfüllt sind. Um diesen Bereich zu treffen, sollten die Versuche bei niedriger Temperatur, hoher Sprührate und niedriger Bindemittelkonzentration durchgeführt werden. Die Granulation der Kartoffelstärke kann nur durch eine eventuelle Anpassung der Optimierungskriterien optimiert werden, wobei der Böschungswinkel und die Zugfestigkeit der Tabletten die kritischen Zielgrößen sind. Auf der Basis der vorher festgelegten Optimierungskriterien werden bei Kartoffelstärke keine befriedigende Granulate bzw. Tabletten erhalten.

The process of fluidized bed granulation is widely used for pharmaceutical powders. In the pharmaceutical industry, granulation is the most common sizeenlargement step in the production of tablets. The granule growth, in the process of granulation, is a complex interaction of several parameters, of which the influencing parameters can be classified as apparatus, product and process parameters. The apparatus parameters are determined by the equipment used, whereas the product parameters depend on the formulation and therefore on the excipients and their concentrations. Process parameters are the most important and easily variable parameters. Knowledge and determination of these parameters is essential for achieving a controllable process. Using a fully instrumented laboratory scale fluidized bed granulator (Hüttlin Kugelcoater HKC 05 TJ), the granulation process and subsequently the tableting behaviour of the resulting granules of the three substances alpha-lactose-monohydrate, dicalcium phosphate anhydrous and potato starch were investigated using statistical designs. The three substances were chosen due to their differences in granulation and tableting behaviour like water solubility, swelling and compressional properties. Granulation process variables, namely the inlet air temperature, spray rate, binder concentration of granulating solution and inlet air flow rate were investigated. A central composite design was applied to study the granulation of alpha-lactose-monohydrate. Granulations of dicalcium phosphate and potato starch were investigated using a 2³ factorial design, in which the effects of the inlet air temperature, spray rate and binder concentration were considered. To compare the granulation behaviour of theses substances the particle size distribution, angle of repose and yield of the granules were used as responses for the statistical designs. The granules were compressed into tablets and the tensile strength was used as additional statistical response. Based on the process parameters, models were developed using multiple regression modelling for each examined response. These models were then used to optimize the granulation process that provides granules with a Sauter mean diameter D32 between 300 and 500 µm, an angle of repose smaller than 36° and a granule yield above 90 %. More over, the values of the tensile strength of the tablets should be between 1.6 and 2.5 N/mm². The intersections of the response surfaces of each ex-amined substance were compared using contour plots. To achieve the largest “satisfactory zone”, the granulations of alpha-lactose-monohydrate and dicalcium phosphate should be performed at low inlet air temperatures, low binder concentrations and high spray rates. Using the same settings of the process parameters potato starch shows only a small “satisfactory zone”. Generally potato starch granules show only a poor granule growth, low yields and high angles of repose. Additionally the compression of the potato starch granules led to very soft tablets. These poor results could be explained by the different behavior of starch in contact with water. The granule growth in a fluidized bed is mainly influenced by the amount of “available” water being present at the surface of the particles to be agglomerated. Starch takes up high amounts of water under swelling, the water is absorbed by the starch particles reducing the amount of “available” water and leading to an incomplete water saturation of the particle’s surface, which is necessary for a successful agglomeration. Therefore the granulation of starch was incomplete.