Studien zur Synthese der Kernstruktur der Gulmirecine sowie zur Totalsynthese von Gulmirecin B

Abstract

Die medizinische Behandlung von Infektionen hervorrufenden Bakterien, wie zum Beispiel methicillinresistenten staphylococcus aureus Stämmen, ist eine wichtige globale Herausforderung. Die makrocyclischen Naturstoffe Gulmirecin und Disciformycin zeigten in ersten Untersuchungen antibiotische Aktivität gegen bakterielle Spezies, welche bereits eine Resistenz gegen andere Makrolidantibiotika entwickelt, haben. Das lässt einen neuartigen Wirkmechanismus vermuten und macht diese Makrolactone zu interessanten synthetischen Zielmolekülen im Rahmen dieses Projektes. Zur Synthese des Zielmoleküls wurden im Projektrahmen mehrere unterschiedliche retrosynthetische Ansätze verfolgt. Der Syntheseplan der ersten Generation basiert auf zwei Hauptfragmenten, während der Syntheseplan der zweiten Generation auf drei Hauptfragmenten basiert. Zusätzlich unterschieden sich beide Strategien in der Ringschlussstrategie. Die Strategie der ersten Generation zum Aufbau des C5–C14-Fragments wurde wegen Problemen hinsichtlich der verwendeten Schutzgruppen und geringer Ausbeute während der Sharpless-Dihydroxylierung abgebrochen. Im Rahmen der Synthese der zweiten Generation gelang es das für alle vier Makrolide universelle C9–C14 Fragment zu synthetisieren. Es wurden zwei unterschiedliche Routen basierend auf unterschiedlichen Schutzgruppen entwickelt. Die Gesamtausbeute über 10 Stufen betrug unter Verwendung der PMB-Schutzgruppe 17 % und 21 % unter Verwendung der TBS-Schutzgruppe.