Anti-fibrotische Effekte von Amyloid β und dem α2 adrenergen Rezeptor-Inhibitor Mesedin in vitro und in vivo

Abstract

Als zentrales Organ des Stoffwechsels ist die Leber unter anderem für den Giftstoffabbau und den Gallestoffwechsel verantwortlich. Sie spielt zusätzlich eine große Rolle in der Synthese und dem Abbau von Amyloid β Peptiden. In den Publikationen dieser kumulativen Dissertation konnte gezeigt werden, dass Amyloid β eine wichtige Rolle in der Physiologie der Leber spielt. Dabei wurde sowohl in vitro, als auch in vivo gezeigt, dass Amyloid β die Permeabilität positiv beeinflusst und die Aktivierung von hepatischen Sternzellen reduziert. Der Verlust von Amyloid β, führt zu einer Schädigung der Leber und der Entwicklung einer Fibrose/Zirrhose. Im Gegensatz dazu sind Amyloid β Peptide im Gehirn mit der Alzheimer Krankheit assoziiert, wo sie durch Plaque Bildung und die Förderung einer erhöhten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke zum Absterben von Neuronen führen können. Um der Alzheimer Krankheit entgegenzuwirken, werden Antikörper gegen Amyloid β Peptide eingesetzt, die systemisch und somit auch in der Leber wirken. Dieser systemische Verlust von Amyloid β Peptiden führt in vitro und in vivo zu einer Schädigung von Leberzellen/der Leber. In vivo Versuche konnten zeigen, dass Mäuse des Alzheimer-Modells 3xTg-AD, mit systemisch erhöhten Amyloid β Werten, eine besondere Resistenz gegenüber einer Tetrachlormethan-induzierten Leberschädigung aufweisen. Diese erhöhte Resistenz konnte ebenfalls für Wildtypische Tiere, die gleichzeitig mit dem Neprilysin- Inhibitor LBQ657 behandelt wurden, gezeigt werden. Neprilysin ist in der Leber am Abbau von Amyloid β Peptiden beteiligt und dessen Inhibition führt zu einer erhöhten bzw. verlängerten Verfügbarkeit der Peptide. In LBQ657 könnte also erstmals ein medikamentöser Therapieansatz zur Prävention einer Leberschädigung gefunden worden sein. Ob LBQ zusätzlich auch therapeutisch, also nach bestehender Leberschädigung, eingesetzt werden kann, muss im weiteren Verlauf untersucht werden.