A Multifaceted Approach to Preserve Effective Antibiotics Utilizing Antibiotic Susceptibility Testing, Antimicrobial Coatings or Glycomimetic Adjuvants

Abstract

Der aktuelle Trend zunehmender Antibiotikaresistenzen und abnehmender Anzahl wirksamer Antibiotika wird zu einer Gefahr für das Gesundheitssystem, da er den medizinischen Fortschritt bei der Behandlung von Infektionen revidieren könnte. Das Problem wird nicht nur von derWeltgesundheitsorganisation, sondern auch in einer Vielzahl von nationalen Aktionsplänen adressiert. Die vorliegende Dissertation befasst sich mit Ansätzen, die dazu beitragen können, den derzeitigen Trend umzukehren, und gliedert sich in drei Abschnitte, deren Ergebnisse in Publikationen vorgestellt werden. Im ersten Abschnitt wird ein schneller, phänotypischer Antibiotika-Empfindlichkeitstest vorgestellt, dessen Ergebnisse Voraussetzung für einen verantwortungsvollen und effektiven Einsatz von zugelassenen Antibiotika sind. Ein besonderes Augenmerk lag auf Infektionen der Blutbahn und der Zeitspanne von der Probenahme bis zum Ergebnis, die bei den derzeitigen klinischen Standardverfahren mehrere Tage beträgt. Der entwickelte Test ermöglicht es, diese Zeit auf 5-10 Stunden zu verkürzen, so dass die Verabreichung von Breitbandantibiotika auf die Initialdosis reduziert werden kann. Im zweiten Abschnitt wurden antibakterielle und biofilmhemmende Beschichtungen mit Chitosan als Vorbild synthetisiert und für eine mögliche Anwendung im Bereich der Wundheilung oder Implantatbeschichtung charakterisiert. Dieser lokale therapeutische Ansatz ermöglicht eine effizientere Behandlung und schont die Antibiotikareserven, indem er den Einsatz von systemischen Antibiotika reduziert oder sogar überflüssig macht. Im dritten Abschnitt wurden Glycomimetika auf ihre Eignung zur ergänzenden und unterstützenden Therapie untersucht. Die untersuchten Carbazucker-Vorstufen zeigten ein deutliches Potential in den Bereichen Biofilm-Inhibition und bakterielle Resensibilisierung. Eigenschaften, die vor allem bei der Behandlung chronischer Wunden auf deutliche Fortschritte hoffen lassen. Für die klinische Anwendung müssten die getesteten Glycomimetika jedoch noch weiter optimiert werden. Die bearbeiteten Bereiche tragen dazu bei, wirksame Antibiotika im Gesundheitssystem zu erhalten und die Entwicklung von neuen Resistenzen zu verlangsamen. Synergieeffekte dieser Ansätze in Kombination mit anderen und zukünftiger Forschungsarbeiten besitzen das Potential dem vorhandenen Trend zunehmender Antibiotikaresistenzen und abnehmender wirksamer Antibiotika umzukehren. Die zunehmende Umsetzung der in vielen länderspezifischen "One Health"-Konzepten zum Ausdruck gebrachten Absicht, Maßnahmen zur gezielten Antibiotikagabe anzuwenden, gibt Anlass zu Optimismus für die zukünftige Behandlung bakterieller Infektionen.

The current trend of increasing antibiotic resistance and the decreasing number of effective antibiotics is becoming an ongoing risk for the healthcare system, as it could reverse medical progress in the treatment of infections. Therefore, the issue is not only addressed by the World Health Organization (WHO), but also in a variety of national action plans. This dissertation examines various approaches that can help to reverse the current trend and is divided into three sections, the results of which are presented in publications. The first section, which comprises the main part of the thesis, demonstrates a rapid, phenotypic antibiotic susceptibility test, the results of which are a prerequisite for the responsible and effective use of approved antibiotics, so that they retain their efficacy in the long term. Particular attention was given to bloodstream infections and the time from sampling to result, which is several days with current standard clinical procedures. The developed test reduces this time to 5-10 hours, allowing the administration of broad-spectrum antibiotics to be reduced to the initial dose. In the second section, antibacterial and biofilm-inhibiting coatings were synthesized using chitosan as a model and characterized for possible application in the field of wound healing or implant coating. This local therapeutic approach enables more efficient treatment and conserves existing antibiotics by reducing or even eliminating the need for systemic antibiotics. In the third section, glycomimetics were examined for their suitability as adjuvants. The evaluated carbasugar precursors showed considerable potential in the areas of biofilm inhibition and bacterial resensitization, properties that give hope for significant progress in the treatment of chronic wounds in particular. For clinical application, however, the tested glycomimetics would need to be further optimized, both in terms of effectiveness and the specificity of the target with a known mechanism. Each of the sections investigated contributes to maintaining effective antibiotics in the healthcare system and slowing the emergence of new resistances. The synergistic effects of these approaches in combination with the ones of other and future scientific studies have the potential to reverse the existing trend of rising antibiotic resistance and dwindling number of effective antibiotics. The increasing implementation of the intention expressed in many country-specific "One Health" concepts to apply measures for the targeted and effective administration of antibiotics gives cause for optimism for the future treatment of bacterial infections.