Inhaltszusammenfassung:
Diese Dissertation befasst sich mit zwei Themengebieten, an denen der Doktorand gearbeitet hat und dabei naturwissenschaftlich studentische sowie ärztliche Mitarbeiter zusätzlich maßgeblich betreute. Aus diesen Arbeiten gingen vier Publikationen hervor.
Der erste Teil der Dissertationsarbeit thematisiert die Charakterisierung und Differenzierung einer bis dato unbekannten Form der extrathymischen T-Zellreifung, deren Vorläuferzellen, ein Subset der Vδ1+-T-Zellen, auch gerade nach Involution des Thymus in erwachsenen Menschen in der Peripherie, vor allem in entzündetem Gewebe, nachzuweisen ist. Die vorgelegten Arbeiten zeigen erstmals, dass sich T-Zellen der angeborenen Immunität in adaptive T-Zellen umwandeln können, indem sie belegen, dass diese direkt aus Zellen der angeborenen Immunität über die gleichen Zwischenstadien wie sie im Thymus zu finden sind differenzieren. Sie belegen so, dass das bekannte Spektrum der Wirkungsweisen von γδ-T-Zellen um eine bedeutende Funktion erweitert werden kann.
In der methodischen Publikation “Isolation and Ex Vivo Culture of Vδ1+CD4+γδ T Cells, an Extrathymic αβT-cell Progenitor“, erschienen im Journal of Visualized Experiments, wird das Handwerkszeug für die Generierung der neu beschriebenen Progenitorpopulation geschnürt. Es wird gezeigt, wie humane Vδ1+ CD4+ T-Zellen aus Zellen des Peripherbluts gesunder Erwachsener isoliert werden und nachfolgend Klone, die für die Forschung an der Plastizität dieser Zellpopulation unabdingbar sind, mittels limiting dilution Techniken gewonnen werden. Darüber hinaus werden die Kulturbedingungen, die eine Expansion der Vorläuferzellen ex vivo zulassen, beschrieben.
Weiterführende Experimente, anhand derer die Transdifferenzierung der Vδ1+ Zellen hin zu αβ-T-Zellen aufgezeigt werden konnte, werden in „Human CD4+ Vδ1+ γδ T cells can develop into αβ T cells“, erschienen in Frontiers Immunology, beschrieben. Hierfür wurde zunächst die Vorläuferzelle eingehend auf die Expression verschiedener Stammzellmarker sowie Transkriptionsfaktoren hin charakterisiert und verschiedenen Kulturbedingungen ausgesetzt, die das augenscheinlich spontane Einsetzen der Transdifferenzierung begünstigen sollten. Der Prozess der Transdifferenzierung wurde wo fassbar molekularbiologisch untersucht, insbesondere hinsichtlich der Expression der verschiedenen TCR-Ketten. Darüber hinaus wurden die resultierenden αβ-T-Zellen auf ihre Funktionalität hin untersucht.
Im zweiten Teil dieser Dissertation wurde die Wirkungsweise des αβTCR-Antikörpers GZ-αβTCR hinsichtlich seiner möglichen Potenz eine Graft-vs-Host-Diseases (GvHD) nach Stammzelltransplantationen zu inhibieren, bzw. negativ zu modulieren untersucht. In der zu diesem Themenkreis gehörenden ersten Publikation „Selective, efficient modulation of activated CD4+ αβT cells by the novel humanized antibody GZ-αβTCR targeting human αβTCR“, veröffentlicht in Bone Marrow Transplantation, wurde beschrieben wie der Antikörper überwiegend aktivierte αβ-T-Zellen in die Apoptose treibt und ruhende αβ-T-Zellen, sowie andere T-Zelltypen nicht beeinflusst werden. Dies wurde dort und im weiterführenden Paper „Preemptive administration of human αβ T cell receptor-targeting monoclonal antibody GZ-αβTCR potently abrogates aggressive graft-versus-host disease in vivo“, veröffentlicht in den Annals of Hematology, auch in einem GvHD-Mausmodell bestätigt. In letzterem Paper wurde außerdem gezeigt, dass eine Gabe von GZ-αβTCR vor der Stammzellgabe das Einsetzen einer GvHD komplett blockieren kann.
Die Publikationen, die in dieser Promotion erstellt wurden, zeigen eindrücklich die potente funktionelle und phänotypische Plastizität von T-Zellen sowohl in der adaptiven als auch angeborenen Immunität auf. Die überragende Variabilität der Spezifität von αβ-T Zellen ist Grundpfeiler der adaptiven (T-)Zellimmunität, die für unser Überleben notwendig ist. Ihre Funktion ist jedoch nicht in jedem gesundheitsrelevanten Kontext förderlich. So wie sie lebenserhaltend effektiv Immunantworten gegen die Myriaden an Antigenen, denen wir ausgesetzt sind, starten, orchestrieren, beenden und ein immunologisches Gedächtnis bilden können, um bei Re-Exposition den Organismus noch schneller schützen zu können, so effektiv sie auch entartete Zellen eliminieren, so kann sich ihre Reaktion auch gegen das Individuum selber richten, eben dann, wenn autoimmune Erkrankungen oder die Transplantationssituation ein Milieu schaffen, das die Toleranz gegenüber selbst und fremd nicht mehr klar zeichnet. Schließlich zeigt die Arbeit zum thymusunabhängig reifenden αβ-T-Zell-Progenitor aus dem γδ-T-Zellkompartment das hohe plastische Potential, das extrathymische T-Zellen in Funktion und Phänotyp besitzen.
Print-on-Demand