Inhaltszusammenfassung:
Die Resistenzbildung von Bakterien gegenüber Antibiotika macht die Suche nach neuen und wirksamen Verbindungen unerlässlich. In diesem Zuge werden aus natürlichen Quellen isolierte Stoffe hinsichtlich ihrer Wirksamkeit untersucht. Durch ebendieses Screening wurde das Berkeleylacton A entdeckt, welches bei der Co-Kultivierung der beiden extremophilen Pilze Penicillium fuscum und Penicillium camembertii/clavigerum gebildet wird. Durch erste Tests konnte eine bemerkenswerte Aktivität gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA, MIC = 1-2 µg/mL) und einige weitere Pathogene festgestellt werden. Das Besondere dabei ist, dass der zugrunde liegende Wirkmechanismus nicht dem für Makrolide erwarteten entspricht. Diese inhibieren üblicherweise die Proteinbiosynthese der Bakterien, während dies beim Berkeleylacton A nicht beobachtet werden konnte. Wegen dieser interessanten biologischen Eigenschaft und zum Zwecke weiterer Untersuchungen sollte im Rahmen der Promotion eine Totalsynthese für das Berkeleylacton A entwickelt werden. Die Thiole für die Sulfa-Michael-Addition konnten aus L-Serin oder durch eine kinetische Racematspaltung eines Glycidatesters hergestellt werden. Die Variation des Esters ermöglichte dabei die Synthese des 8,9-Didehydro-Analogons des Berkeleylactons A. Ein weiterer Baustein, ein sekundärer Alkohol, wurde in drei Stufen mittels Alkin-Isomerisierung hergestellt. Durch eine mehrstufige Manipulation von 1,7-Octadiin gelang schließlich die Herstellung des Kupplungspartners, der Carbonsäure. In der finalen Synthesestrategie konnte der aus dem Alkohol und der Carbonsäure gebildete Ester mit Hilfe einer Ringschluss-Alkinmetathese (RCAM) zum Makrozyklus geschlossen werden. Die diastereoselektive Sulfa-Michael-Addition der Thiole in die Kernstruktur ermöglichte die Synthese des Berkeleylactons A in 13 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 34%.
sulfa-Michael addition