Inhaltszusammenfassung:
Die Tumornekrosefaktor (TNF)/TNF-Rezeptor (TNFR)-Familienmitglieder receptor activator of nuclear factor (NF)-κB (RANK) und sein Ligand (RANKL) spielen eine Schlüsselrolle im Knochenmetabolismus. RANK ist auf Progenitoren der Osteoklasten exprimiert und kann RANKL binden, der in membrangebundener Form auf Osteoblasten exprimiert ist und von deren Oberfläche abgespalten wird. Interaktion von RANK und RANKL führt zur Differenzierung der Progenitoren in aktive Osteoklasten, welche folglich Knochensubstanz resorbieren. Neben seiner Bedeutung im Knochenstoffwechsel konnte für das RANK/RANKL-Molekülsystem mittlerweile zudem eine Involvierung bei verschiedenen anderen zellulären Funktionen einschließlich der Pathophysiologie von Tumorerkrankungen nachgewiesen werden.
Basierend auf vorliegenden Daten und Erkenntnissen wurde in dieser Arbeit die Rolle von RANK und seinem Liganden bei der Metastasierung von soliden Tumoren am Beispiel des Mamma- und kolorektalen Karzinoms untersucht. Metastasierte Tumore stellen eine große therapeutische Herausforderung dar und sind häufig mit einer schlechten Prognose und einem geringen Überleben der Patienten verbunden. Metastasierende Tumorzellen weisen die Fähigkeit auf, sich aus dem Primärtumorherd kommend über den Blutkreislauf im Körper auszubreiten und so in entfernten Organen Sekundärherde zu bilden. Mittlerweile ist bekannt, dass Thrombozyten eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen: Sie bilden mit im Blutkreislauf zirkulierenden Tumorzellen Aggregate, werden dabei aktiviert, setzen Wachstumsfaktoren frei, begünstigen die Transmigration und Extravasation von Tumorzellen und induzieren einen mit der Metastasierung assoziierten mesenchymalen Phänotyp.
In dieser Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass RANKL auf Thrombozyten von Patienten mit Mamma- und kolorektalem Karzinom exprimiert ist und durch Aktivierung der Thrombozyten hochreguliert wird. Thrombozytärer RANKL wird von RANK gebunden, welcher weiter auf Natürlichen Killer (NK)-Zellen der Patienten nachgewiesen werden konnte. Die Interaktion von aus Thrombozyten stammendem RANKL mit auf NK-Zellen exprimiertem RANK führt schließlich zu einer Inhibition der NK-Zell-vermittelten Immunreaktion gegen die Tumorzellen, und durch Blockade der Interaktion mit dem RANKL-neutralisierenden Antikörper Denosumab kann die NK-Zell-Reaktivität deutlich verstärkt werden.
Zu den Herausforderungen bei der Tumortherapie zählt neben metastasierten Erkrankungen auch Therapieresistenz. Letztere resultiert häufig in Rückfällen, was insbesondere bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) häufig zu beobachten ist. Die AML ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. Obwohl sich die Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren verbessert haben, bleibt die Prognose von AML-Patienten schlecht. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, welche in der AML pathophysiologisch relevant sind, ist daher wichtig, um die Wirksamkeit von Behandlungen vorherzusagen und idealerweise den Therapieerfolg zu verbessern.
In dieser Arbeit konnte RANK als Regulator von Resistenzmechanismen von AML-Zellen gegen konventionelle Chemotherapeutika identifiziert werden. Auf der Oberfläche der leukämischen Zellen von AML-Patienten wurde eine substantielle Expression von RANK detektiert. Eine Stimulation von RANK führte zu einer Resistenz der AML-Zellen gegenüber den in der AML-Therapie zentralen Chemotherapeutika Doxorubicin und Cytarabin. Zudem konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der RANK-Expression und dem Krankheitsverlauf der in diese ex vivo Studie aufgenommenen Patienten festgestellt und somit RANK als potenzieller prognostischer Marker in der AML charakterisiert werden.
Zusammenfassend wurde in dieser Dissertation gezeigt, dass das RANK/RANKL-Molekülsystem als Target dienen könnte, um eine Metastasierung bei soliden Tumoren zu verhindern sowie bei der AML eine Sensibilisierung der leukämischen Zellen gegenüber Chemotherapeutika zu erreichen und dadurch das Therapieansprechen und den Erfolg einer Behandlung positiv zu beeinflussen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Doktorarbeit erscheinen weitere Untersuchungen gerechtfertigt, um die hier dargestellten Daten zu validieren und letztlich eine breite Basis für eine Modulation von RANK und RANKL für die Tumortherapie zu schaffen. Zukünftige Studien sollten dabei insbesondere auf die Möglichkeit fokussieren, die RANK/RANKL-Interaktion z.B. durch drug repurposing des klinisch verfügbaren neutralisierenden Antikörpers Denosumab zu durchbrechen.
