Evaluation von Alterationen innerhalb der mTOR-Regulation entlang der Progression zum metastasierten Prostatakarzinom – Immunhistochemische Untersuchungen mittels Tissue-Microarray-Technik

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URI: http://hdl.handle.net/10900/93345
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-933451
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-34731
Dokumentart: Dissertation
Date: 2019-09-26
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Zahnmedizin
Advisor: Stenzl, Arnulf (Prof. Dr. Dr.)
Day of Oral Examination: 2019-08-07
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Prostatakrebs , Progredienz , Metastase , Immuncytochemie
Other Keywords: mTOR-System
Tissue-Microarray-Technik
4E-BP1
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Das Prostatakarzinom ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Männern und belegt insgesamt den dritten Platz der durch ein Karzinom bedingten Todesursachen beim Mann. Ein Großteil der Karzinome wird im organbegrenzten Stadium erkannt und therapiert. Wenn im Verlauf der Krankheit ein Rezidiv mit Metastasenbildung entsteht oder der Tumor erst im fortgeschrittenen bereits metastasierten Stadium diagnostiziert wird, kann das Karzinom nur für eine begrenzte Zeit und lediglich unter palliativen Gesichtspunkten therapiert werden. Hierbei steht als Therapieoption die Beeinflussung des Androgenrezeptor-Signalwegs mittels Hormontherapie im Vordergrund. Kommt es letztlich trotz der Unterdrückung der Produktion von männlichen Geschlechtshormonen zur kastrationsresistenten Form des Karzinoms, stellt dies therapeutisch eine große Herausforderung dar. Neben vielen anderen Signalwegen spielt vor allem der mTOR-Signalweg beim PCA eine Rolle. Dass Alterationen des Signalwegs bei den meisten humanen Karzinomen zu finden sind und der Pathway bei der Entstehung des PCAs offenbar eine Schlüsselrolle einnimmt, konnte in zahlreichen Studien beobachtet werden. Inwieweit der Pathway bei der Progression des PCAs vom organbegrenzten zum metastasierten und letztlich hormonrefraktären Karzinom integriert ist und die beteiligten Proteine damit für diagnostische, prognostische und insbesondere therapeutische Ansätze im Sinne der gezielten Krebstherapie genutzt werden könnten, wurde in dieser Arbeit untersucht. Mittels Tissue-Microarray-Technik und Immunhistochemie wurden in der vorliegenden Studie Prostata-Gewebeproben von 111 Patienten untersucht und die Expressionen von mTOR, p-mTOR und 4E-BP1 im Zytoplasma der Zellen mittels H-Score ausgewertet. Im Gegensatz zu mTOR und p-mTOR wurde bei 4E-BP1 eine differierende Anfärbbarkeit der Kerne beobachtet, weshalb hier eine Bewertung des Gewebes hinsichtlich der Anzahl der angefärbten Kerne vorgenommen wurde. Dies wurde in dieser Form bisher noch nicht untersucht. Das explorierte Gewebe stammte aus benignen Prostatae (26), Prostatae mit organbegrenztem Karzinom (53) und Prostatae mit metastasiertem Karzinom (32). Die medianen Expressionen von mTOR im benignen Gewebe (ben.), im an Tumor angrenzenden Gewebe (angr.), im Gewebe organbegrenzter low Gleason Tumoren (M0 LG), im Gewebe organbegrenzter high Gleason Tumoren (M0 HG), im Gewebe metastasierter hormonsensitiver Tumoren (M1 HS) und im Gewebe metastasierter kastrationsresistenter Tumoren (M1 CR) beliefen sich auf: 91, 147, 142, 166, 161 und 141 (angr., M0 HG und M1 HS signifikant unterschiedlich zu ben.). Bei p-mTOR ergaben sich folgende Expressionen: 178, 201, 174, 175, 125 und 100 (M1 CR signifikant unterschiedlich zu M0 HG, M0 LG, angr. und ben. und M1 HS signifikant unterschiedlich zu M0 LG und angr.). Der Quotient p-mTOR/ mTOR (Aktivierungsstatus von mTOR) erreichte Werte von 1,7; 1,4; 1,5; 1,1; 0,8 und 0,9 (M0 HG, M1 HS und M0 CR signifikant unterschiedlich zu ben.). Bei 4E-BP1 zeigten sich die Expressionen im Zytoplasma wie folgt: 127, 99, 206, 185, 120, 90 (M1 CR signifikant unterschiedlich zu M0 HG und M0 LG, M1 HS signifikant unterschiedlich zu M0 HG und M0 LG, M0 HG signifikant unterschiedlich zu angr. und ben. und M0 LG signifikant unterschiedlich zu angr. und ben.). Bei der Kernexpression von 4E-BP1 erkannte man eine Anfärbbarkeit von mehr als der Hälfte der Kerne bei 0 % des benignen Gewebes. Bei den anderen Gewebegruppen ergaben sich folgende Anteile: 5 %, 23 %, 28 %, 21 %, 0 %. Die Verteilung einer geringen Kernanfärbung (≤ 1% der Kerne angefärbt) zeigte sich dagegen wie folgt: 32 %, 21 %, 4 %, 4 %, 57 %, 71 % (p < 0,0001). Bei der Betrachtung der Parameter in Bezug auf patientenindividuelle und klinische Daten zeigte sich bei den organbegrenzten Tumoren (PCA M0) eine positive Korrelation der mTOR-Expression (r2 = 0,167; p = 0,0029) und eine negative Korrelation der p-mTOR/mTOR-Expression (r2 = 0,210; p = 0,0008) mit dem Alter zum Zeitpunkt der OP. Bei den metastasierten Tumoren (PCA M1) ergab sich eine positive Korrelation der 4E-BP1-Expression (Zytoplasma) mit dem Alter zum Zeitpunkt der OP (r2 = 0,138; p = 0,0399). Es fiel auf, dass eine Aktivierung des mTOR-Signalwegs im die Tumoren umgebenden histologisch benignen Gewebe erkennbar war. Diese Beobachtung konnte bereits in früheren Studien gemacht werden. Diese Veränderungen im angrenzenden Gewebe deuten darauf hin, dass das umgebende Gewebe molekularbiologisch bereits in die malignen Prozesse involviert ist. Diese Tatsache könnte man sich diagnostisch z.B. bei der Prostatabiopsie zu Nutze machen. Prognostische Relevanz könnte darüber hinaus die Expression des Aktivierungsstatus haben. Im low Gleason Tumorgewebe zeigte sich eine deutlich geringere Expression als im high Gleason Tumorgewebe. Es wurde auch ersichtlich, dass ein Abfall der mTOR-Aktivität mit dem Progress der Erkrankung und insbesondere der Metastasierung einherging. So zeigten die metastasierten kastrationsresistenten Karzinome gefolgt von den metastasierten hormonsensitiven Karzinomen die geringste Proteinexpression. Diese Ergebnisse decken sich mit den aktuellen klinischen Studien, bei denen eine Therapie mit mTOR-Inhibitoren keine Wirksamkeit bei PCAs im Endstadium zeigte. Vielmehr handelt es sich bei der Aktivierung von mTOR um ein frühes Ereignis. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten somit darauf hin, dass die fortgeschrittenen PCAs andere Signalwege benutzen, die keine Assoziation zur Aktivierung des mTOR-Systems aufweisen. Um die Evidenz der vorliegenden Ergebnisse zu untermauern, sollten weitere experimentelle und klinische Studien folgen.

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