Neutralisation des TNF-Familienmitglieds BAFF durch Belimumab zur Verstärkung der Suszeptibilität von CLL-Zellen gegenüber Therapie mit ABT-199

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URI: http://hdl.handle.net/10900/89956
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-899569
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-31337
Dokumentart: Dissertation
Date: 2019-06-28
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Salih, Helmut (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2017-07-13
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Chronisch-lymphatische Leukämie
Other Keywords: BAFF
CLL
Belimumab
ABT-199
CLL
BAFF
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Inhaltszusammenfassung:

Die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) ist bis heute durch medikamentöse Maßnahmen nicht kurativ behandelbar. Zu einem Wandel in der CLL-Therapie führte im Jahr 2014 die Einführung zielgerichteter Therapeutika (small-molecule inhibitors). Im Zentrum dieser Arbeit stand ihr neuester Vertreter ABT-199, ein selektiver Inhibitor des antiapoptotischen Proteins BCL-2. In der CLL wird BCL-2 typischerweise über¬exprimiert, was zum verlängerten Überleben der Tumor¬zellen beiträgt. Trotz der hohen Wirksamkeit von ABT-199 ist es wahrscheinlich, dass einige der behandelten Patienten im Laufe der Zeit ein schlechteres Therapie¬¬¬ansprechen zeigen und Resistenzen entwickeln. Die zugrunde¬liegenden Mechanismen wurden bisher jedoch noch nicht erforscht. In dieser Arbeit konnte das TNF-Familienmitglied B cell activating factor (BAFF) als Faktor, welcher zu einem verminderten Ansprechen von CLL-Zellen gegenüber ABT-199 führt, identi¬fiziert werden. BAFF wird hauptsächlich von Zellen myeloischen Ursprungs exprimiert und spielt eine wichtige Rolle für die Reifung und das Überleben peripherer B Zellen. Eine dysregulierte BAFF-Expression trägt zur Pathophysio¬logie von Autoimmunerkrankungen und B Zell-Malignomen bei. Im Rahmen der durchgeführten Experimente wurde festgestellt, dass BAFF der ABT-199-induzierten Reduktion metabolischer Aktivität entgegenwirkt und CLL-Zellen vor dem ABT-199-induzierten Zelltod schützt. Der Einsatz des zur Therapie des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE) zugelassenen BAFF-Antikörpers Belimumab verhin¬derte diese protektiven Effekte und stellte die Suszeptibilität der CLL-Zellen gegenüber der Behandlung mit ABT-199 wieder her. Zusammen¬gefasst zeigen diese Ergebnisse erstens, dass BAFF in der Lage ist, Resistenz von CLL-Zellen gegenüber ABT-199 zu vermitteln. Zweitens liefern sie Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Belimumab und ABT-199 einen Vorteil gegenüber der alleinigen Therapie mit ABT¬¬-199 darstellen könnte. Schluss¬folgernd können die Ergebnisse dieser Arbeit als experimentelle Grundlage für die weitere Überprü¬fung der Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in zukünftigen klinischen Studien gesehen werden.

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