Cooperative noninvasive brain stimulation to induce long-term motor plasticity

Abstract

Introduction: Neuronal connectivity can be up- or down-regulated according to the temporal sequence of in- and output potentials – a process called spike-timing plasticity (STDP) (Bi and Poo 2001, Hebb 1949, Markram et al. 2011). Paired associative stimulation (PAS) of the human cortex modifies brain connectivity in a STDP-like manner (Arai et al. 2011, Koch et al. 2013, Stefan et al. 2000). In stroke patients, the degree of motor recovery correlates with the grade of restored connectivity between the supplementary motor area (SMA) and the left primary motor cortex (M1) (Rehme et al. 2011). PAS of this connectivity (PASSMA→M1) can modulate M1 excitability bidirectionally (Arai et al. 2011). As effects are short-lived, they are not yet beneficial for the patient. This thesis aimed to overcome this obstacle in transferring the cellular principle of cooperativity to the network level. At the cellular level pairing a subthreshold presynaptic stimulus for long-term potentiation (LTP) with either (1) an extracellular stimulus or (2) postsynaptic depolarization rescues LTP (Sjöström and Häusser 2006, Sjöström et al. 2001). Experiment 1 examined, if cooperative PAS of the contralateral motor cortex (M1c) and M1 (PASM1c→M1) with PASSMA→M1 increases M1 excitability. Experiment 2 tested, whether cooperative anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) with PASSMA→M1, in contrast to cathodal tDCS, enhances M1 excitability and effective SMA-M1 connectivity.

Material and Methods: Experiment 1 examined 11 healthy right-handed participants (8 males, 3 females). 15 healthy right-handed males participated in experiment 2. All subjects gave written informed consent. Both studies conformed to the latest version of the Declaration of Helsinki and were approved by the local Ethics Committee of the Medical Faculty of the Eberhard Karls University Tübingen, Germany. We developed two innovative stimulation techniques. In experiment 1 we used a triple coil technique for cooperative PASM1c→M1 with PASSMA→M1 in a double-blinded, pseudo-randomized crossover design. Effects on motor cortex excitability were analyzed up to one hour after the intervention. Experiment 2 tested the cooperative effects of the concurrent application of tDCS with PASSMA→M1 in a double-blinded, pseudo-randomized crossover design. Based on electric field modulations, we applied a novel electrode montage: the electrode for primary motor cortex stimulation was placed 3 cm posterior to the hand area of M1. We evaluated effects on M1 excitability and effective SMA-M1 connectivity on motor evoked potentials of a hand muscle up to two hours after the intervention and analyzed the data statistically.

Results: Cooperative PASM1c→M1 with PASSMA→M1 in experiment 1 caused no significant change in M1 excitability compared to a control condition. In experiment 2 cooperative anodal tDCS with PASSMA→M1 did not increase M1 excitability or effective SMA-M1 connectivity significantly. However, post-hoc analysis showed a significant tDCS with PASSMA→M1 interaction. Anodal and cathodal tDCS modulated the PASSMA→M1 effect on M1 excitability in the majority of subjects in equivalent direction (87%, p = 0.004 for deviation from equality). The effect sizes of anodal and cathodal tDCS correlated (rS = 0.525, p = 0.044). In a control experiment anodal or cathodal tDCS in our novel montage without PASSMA→M1 did not change M1 excitability.

Conclusion: Cooperative application of two excitability-rising noninvasive brain stimulation protocols did not further increase M1 excitability. According to the concept of homeostatic metaplasticity, safeguard mechanisms operate at the network level to prevent over-excitation and runaway plasticity (Abraham 2008, Abraham and Bear 1996, Hulme et al. 2013, Karabanov et al. 2015). In contrast to our hypothesis, simultaneous, cooperative tDCS with PASSMA→M1 suppressed or even reversed the PASSMA→M1 effects. These findings can be explained by radial symmetry of cortical columns, gyral folding of the motor cortex and cooperativity of plasticity induction.

Einleitung und Fragestellung: Die Verbindungsstärke zwischen Neuronen kann abhängig von der zeitlichen Abfolge prä- und postsynaptischer Potentiale reduziert oder gesteigert werden (Bi and Poo 2001). Dieser Prozess ist als spike-timing dependent plasticity (STDP) bekannt (Bi and Poo 2001, Hebb 1949, Markram et al. 2011). Gepaarte assoziative Stimulation (PAS) zeigt vergleichbare Effekte auf die Verbindungsstärke zwischen Hirnarealen (Arai et al. 2011, Koch et al. 2013, Stefan et al. 2000). Nach einem Apoplex korreliert der Wiedererwerb der Handfunktionen mit der Normalisierung der Verbindungsstärke zwischen dem supplementär motorischem Areal (SMA) und dem linken primär motorischen Cortex (M1) (Rehme et al. 2011). PAS dieser Hirnregionen (PASSMA→M1) modifiziert die M1 Erregbarkeit bidirektional (Arai et al. 2011). Aufgrund der kurzen Effektdauer ist dies bisher ohne klinischen Nutzen für den Patienten. Die vorliegende Arbeit versuchte diese Lücke durch den Transfer des zellulären Prinzips der Kooperativität auf die Netzwerkebene zu schließen: Ein unterschwelliger präsynaptischer Stimulus kann durch Kombination mit (1) einem extrazellulären Stimulus, oder (2) postsynaptischer Depolarisation Langzeitpotenzierung (LTP) erzielen (Sjöström and Häusser 2006, Sjöström et al. 2001). Experiment 1 untersuchte durch kooperative PAS des kontralateralen Motorkortex (M1c) und M1 (PASM1c→M1) mit PASSMA→M1 die Erregbarkeit von M1 zu erhöhen. Experiment 2 prüfte, ob anodale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), im Gegensatz zu kathodaler tDCS, mit PASSMA→M1, M1 Erregbarkeit und effektive SMA-M1 Konnektivität steigert.

Material und Methoden: Experiment 1 umfasste 11 gesunde Rechtshänder (8 Männer und 3 Frauen). Experiment 2 schloss 15 gesunde, rechtshändige Männer ein. Alle Probanden gaben nach ausführlicher Aufklärung ihre schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme. Beide Studien entsprachen der aktuellen Version der Deklaration von Helsinki und wurden von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Eberhard Karls Universität Tübingen, Deutschland, genehmigt. Unter Anwendung von Neuronavigation wurden zwei innovative Stimulationstechniken entwickelt. In Experiment 1 benutzten wir eine neue Tripelstimulationstechnik zur kooperativen PASM1c→M1 mit PASSMA→M1 und analysierten die Effekte bis zu einer Stunde nach der Intervention. Experiment 2 prüfte die kooperativen Effekte von tDCS mit PASSMA→M1. Basierend auf Modellierungsarbeiten des elektrischen Feldes unter tDCS wurde eine neue Elektrodenmontage getestet. Die Stimulationselektrode wurde dabei 3 cm hinter dem M1 Handareal platziert. Effekte auf die M1 Erregbarkeit sowie die effektive SMA-M1 Konnektivität wurden durch motorisch evozierten Potentiale eines Handmuskels bis zu zwei Stunden nach Intervention evaluiert und statistisch ausgewertet. Alle Experimente wurden im doppelblinden, randomisierten Crossover Design durchgeführt.

Ergebnisse: Die kooperative Anwendung von PASSMA→M1 und PASM1c→M1 führte zu keiner signifikanten Änderung der M1 Erregbarkeit im Vergleich zu einer Kontrollkondition. Kooperative tDCS während PASSMA→M1 zeigte keine signifikante Wirkung auf M1 Erregbarkeit und effektive SMA-M1 Konnektivität. In einer post-hoc Analyse zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen tDCS und PASSMA→M1. Anodale und kathodale tDCS modulierten die PASSMA→M1 Effekte auf M1 Erregbarkeit in der Mehrzahl der Probanden (13/15 = 87%) in identische Richtung. Außerdem korrelierten die Effektgrößen von anodaler und kathodaler tDCS auf PASSMA→M1 (rS = 0.525, p = 0.044). Die alleinige Anwendung von tDCS in der neuen Montage ohne PASSMA→M1 beeinflusste die M1 Erregbarkeit nicht.

Schlussfolgerung: Die kooperative Anwendung zweier Erregbarkeits-steigernden Stimulationsprotokolle erzeugte keine zusätzliche Erregbarkeitssteigerung in M1. Gemäß dem Konzept der homöostatischen Metaplastizität limitieren kortikale Schutzmechanismen die Effekte von Hirnstimulation um das Gehirn vor Übererregung und unkontrollierte Plastizität zu schützen (Abbott and Nelson 2000, Abraham 2008, Hulme et al. 2013). Im Gegensatz zur ursprünglichen Hypothese führte die kooperative tDCS während PASSMA-M1 zu einer Auslöschung beziehungsweise Umkehr der PASSMA-M1 Effekte. Dieses Phänomen könnten Radialsymmetrie kortikaler Kolumnen, Gyrusgeometrie des Motorcortex sowie Kooperativität der Plastizitätsinduktion erklären.