Regulation von Autoimmunerkrankungen durch den PTPN22 1858*C/T Polymorphismus und die NCF1 Gen-/Pseudogenstruktur

Abstract

PTPN22 1858*C/T Polymorphismus: Die PTPN22 1858*C/T Substitution wurde als pathogenetischer Faktor für mehrere Autoimmunerkrankungen nachgewiesen. Myasthenia gravis ist eine komplexe genetische Erkrankung mit unterschiedlich starker Krankheitsausprägung. Wir führten eine Fall-Kontroll-Studie bezüglich des PTPN22 1858C/T Polymorphismus unter ungarischen und deutschen Myasthenia gravis Patienten (n=282) und gesunden Probanden als Kontrollgruppe (n=379) durch. Es fand sich eine Assoziation des PTPN22 1858T-Allels mit Myasthenia gravis in der Subgruppe der Nicht-Thymom-Patienten, die Anti-Titin-Antikörper aufwiesen (n=50, T-Allel-Frequenz 21% versus 11% in der Kontrollgruppe; p=0,005; OR 2.1 [95% CI: 1.23-3.58]). Wir schlossen daraus, dass der PTPN22 1858*C/T Polymorphismus bei der Subgruppe von Myasthenia gravis Patienten, die kein Thymom aufweisen und Anti-Titin-Antikörper besitzen, einen Einfluss auf die Pathogenese aufweist.

NCF1 und Multiple Sklerose Der neutrophil cytoxolic factor 1 ist ein Teil des NADPH-Oxidase-Komplexes, welcher reaktive Sauerstoffspezies bildet, die in der körpereigenen Abwehr und der Autoimmunität eine wichtige Rolle spielen. Die individuelle Verteilung von ncf1 und seinen zwei Pseudogenen (anhand der deltaGT/GTGT-Quotienten wiedergegeben) könnte einen Einfluss auf die Produktion reaktier Sauerstoffspezies haben. Die deltaGT/GTGT-Quotienten wurden mit klinischen Parametern und der reaktiven Sauerstoffproduktion während einer Malaria tropica sowie mit dem Auftreten von Multipler Sklerose korreliert. Bei Kindern mit komplizierter Malaria zeigte sich eine erhöhte Sauerstoffradikalbildung im Blut in der Gruppe der Kinder, die einen deltaGT/GTGT Quotienten < 1:1 aufweisen. Die deltaGT/GTGT Quotienten waren nicht mit dem Auftreten von Multipler Sklerose assoziiert, jedoch mit dem Erkrankungsalter. Die individuelle Verteilung von ncf1 und seinen zwei Pseudogenen kann somit einen Einfluss auf die Sauerstoffradikalbildung haben.

PTPN22 1858C/T polymorphism: Genetic variation in the intracellular tyrosine phosphatase PTPN22 has been recently associated with susceptibility to various autoimmune diseases. Myasthenia gravis (MG) is a complex genetic disease with a distinct clinical and pathological heterogeneity. We conducted a case-control association study for the PTPN22 1858C/T polymorphism in Hungarian and German MG patients (n= 282) and regional control persons (n=379). We found an association of the PTPN22 1858T allele with MG in the subgroup of non-thymoma patients with anti-Titin-antibodies present (n=50; T allele frequency 21% versus 11% in control persons; p=0.005; OR 2.1 [95% CI: 1.23-3.58]). This overrepresentation was found independently in both Hungarian and German MG patients when compared to regional control persons. We conclude that the common autoimmune polymorphism PTPN22 1858C/T may account for disease susceptibility in a subset of non-thymoma MG patients with anti-Titin antibodies present.

NCF1: Neutrophil cytosolic factor 1, p47phox (NCF1) is a component of the leukocyte NADPH oxidase complex mediating formation of reactive oxygen intermediates (ROI) which play an important role in host defense and autoimmunity. An individual genomic pattern of ncf1 and its two types of pseudogenes (reflected by the deltaGT/GTGT ratio) may influence the individual capacity to produce ROI. NCF deltaGT/GTGT ratios were correlated with clinical parameters and ROI production during Plasmodium falciparum malaria and with susceptibility to the autoimmune disease multiple sclerosis (MS). Among Gabonese children with severe malaria, ROI production from peripheral blood tended to be higher in individuals with a deltaGT/GTGT ratio <1:1. DeltaGT/GTGT ratios were not associated with susceptibility to MS, but to age-of-onset among MS patients. The genomic pattern of NCF1 and its pseudogenes might influence ROI production but only marginally influence susceptibility to and outcome of malaria and MS.