In vivo Untersuchungen zur Wirksamkeit des agonistischen TRAIL-Rezeptorantikörpers HGS-ETR-2 (Lexatumumab) in Kombination mit ionisierender Strahlung im Nacktmausmodell mit einem Coloncarcinom-Xenograftsystem

Abstract

Aufgrund der wachsenden Bedeutung neoplastischer Erkrankungen als zweithäufigste Todesursache in westlichen Industrieländern kommt der Erforschung und Entwicklung neuer Strategien in der Krebstherapie eine immer größer werdende Bedeutung zu. Die Nutzung der Strahlentherapie in den vergangenen Jahrzehnten hat dabei Möglichkeiten geschaffen mit multimodalen Therapieschemata eine Vielzahl von Tumoren effektiv zu behandeln. Allerdings sind der Wirkung der Strahlentherapie, wie auch der Chemotherapie, durch zahlreiche Resistenzmechanismen entarteter Zellen Grenzen gesetzt. Die Erforschung molekular zielgerichteter Therapieformen (targeted therapy) wie z.B. die Behandlung mit Zelltodliganden, die durch Rezeptorenaktivierung in der maligne transformierten Zelle den programmierten Zelltod auslösen können, hat in den letzten Jahren an Bedeutung zugenommen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Wirkung des monoklonalen, am DR5-Rezeptor agonistisch wirkenden Antikörpers HGS-ETR-2/Lexatumumab. Im Mausmodell an einem Coloncarcinom-Xenograft-System wurde die Auswirkung der kombinierten Behandlung mit dem Antikörper und fraktionierter Strahlentherapie untersucht. Durch den Vergleich der verschiedenen Versuchsarme konnte eine dosisabhängige Wirkung des Antikörpers festgestellt werden. Die Kombination von Antikörper und fraktionierter Bestrahlung ließ erkennen, dass diese wirksamer war als jede Behandlungsmodalität alleine. Die Applikation von Antikörper und Bestrahlung hatte eine signifikante Wirkungsverstärkung ohne messbare Toxizität im Tiermodell zur Folge. Zusammenfassend zeigt sich, dass die kombinierte Therapie agonistischer Antikörper als molekular zielgerichtete Therapie mit klassischer Strahlentherapie durch ihre sich potenzierende Wirkung einen neuen, im präklinischen Versuch hoffnungsvollen Therapieansatz darstellt, Resistenzen von Tumorzellen zu überwinden. Die tatsächliche Effektivität und Verträglichkeit für den Menschen soll in zukünftigen klinischen Studien geklärt werden.

Due to the growing impact of neoplastic diseases as the second most common cause of death in western industrial countries, the research and development of new strategies in cancer treatment are of increasing importance. The use of radiotherapy during the last decades has created possibilities for a combined therapy in order to treat numerous kinds of tumors effectively. However, there are limitations concerning the outcome of these strategies, due to several resistance mechanisms of mutated cells against radiation and chemotherapy. Research of a molecular targeted therapy, e.g. cell-death-receptor-ligands, which result in apoptosis of malignant cells following receptor-activation, has become of growing importance during the last years. The present thesis deals with the effect of the monoclonal, DR5-agonisic antibody HGS-ETR-2/Lexatumumab. The impact of a combined therapy consisting of antibody application and radiotherapy was investigated in a mouse-model with a coloncarcinoma-xenograft-system. Comparing the different experimental groups, we demonstrate a dose-depending effect of the antibody. The combined therapy of antibody treatment and radiation showed a bigger success than just one modality by itself. The application of antibody and radiation led to an amplification of the impact without showing a measurable toxicity in the mouse model. To sum up, in this present trial it was possible to show that therapy of this agonistic antibody as a targeted therapy combined with classic radiotherapy is a new and hopeful therapy-strategy to overcome resistances of cancerous cells due to its potentiating effect. The actual impact and good tolerability for human beings has to be corroborated in further clinical trials.