Observierte vs. nicht-observierte Therapie der unkomplizierten Malaria tropica mit Artesunat und Amodiaquin bei Kleinkindern in Lambaréné, Gabun

Abstract

Die folgende Arbeit basiert auf einer Substudie über ein orales Therapieschema für unkomplizierte Episoden der Malaria tropica bei Kleinkindern in Gabun im Alter von 2 bis 30 Monaten, die gleichzeitig an einer übergeordneten IPTi-Studie teilnahmen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Behandlungsstudien in diesem Bereich verglichen wir nicht verschiedene Wirkstoffe oder Schemata miteinander; stattdessen erhielten beide Gruppen dieselbe ACT (Artesunat und Amodiaquin für 3 Tage, eines der von der WHO empfohlenen Behandlungsregime: Eine Gruppe bekam alle drei Dosen in unserem Studienzentrum (= observierte Therapie), der anderen wurden die zweite und dritte Dosis mit nach Hause gegeben. Zudem waren unsere Studienteilnehmer im Vergleich zu anderen Studien relativ jung. Damit gehörten sie jedoch zu einer Altersgruppe, die in den hyper- und holoendemischen Transmissionsregionen Afrikas bereits schwer von der Malaria tropica und ihrer Komplikationen betroffen ist. Es zeigte sich, dass nach den gültigen Kriterien die Wirksamkeit i.S. der „effectivity“ (ausgedrückt in der Heilungsrate der observierten Gruppe an Tag 28) ausreichend hoch (um 95%) war, die Wirksamkeit i.S. der „effectiveness“ jedoch signifikant niedriger - nur um die 65% der nichtobservierten Gruppe waren an Tag 28 geheilt – und somit inakzeptabel war. Abgesehen von bekannten Complianceproblemen sind die schlechten Resultate der nichtobservierten Gruppe auf die schlechte gastrointestinale Verträglichkeit des Amodiaquins bei Kleinkindern und die aufwändige Zubereitung zurückzuführen (kein Kombinationspräparat verfügbar). Beide Medikamente stellten sich ansonsten als sicher heraus und zeigten kaum unerwünschte Wirkungen. Vor dem Hintergrund der zunehmenden Resistenzen der Parasiten gegenüber Monotherapien und dem folgenden Anstieg der Malariamorbidität und –mortalität besonders bei Kleinkindern und schwangeren Frauen in Afrika in den 80er und 90er Jahren erkannten die WHO, viele Nichtregierungsorganisationen und andere relevante Institutionen einen dringenden Handlungsbedarf, der zur Gründung nicht weniger „Public-Private Partnerships“ führte. Neben dem Einsatz von ITNs wurde die Entwicklung und Einführung wirksamer und kostengünstiger Kombinationstherapien mit Artemisininkomponente (ACTs) einer der Hauptwaffen gegen die Malaria. 2007 brachte zum Beispiel die „Drugs for Neglected Diseases Initiative“ eine patentfreie, fixe Artesunat & Amodiaquin-Kombination auf den Markt, die auch einfacher in der Zubereitung und Verabreichung ist, aber zum Studienzeitpunkt noch nicht zur Verfügung stand. Andere Strategien und Ziele im Kampf gegen die Malaria wie die Ausrottung des Vektormoskitos scheinen vor allem in Afrika unmöglich zu erreichen oder sind bisher von fraglichem Langzeitnutzen (wie zum Beispiel IPTi oder Impfstoffe). Daher bleibt die effektive, kostengünstige, sichere und schnelle Behandlung klinischer Malariaepisoden eine ständige Herausforderung mit hoher Priorität, besonders angesichts der ersten Berichte über das Auftreten von in vivo Resistenzen von Plasmodium falciparum gegen Artemisininen.

The following thesis is based on a substudy on an oral treatment regimen for uncomplicated episodes of falciparum malaria in Gabonese infants (aged 2 to 30 months) which were simultaneously taking part in a larger IPTi study. In contrast to the majority of treatment studies in this area of research we did not compare different drugs or regimens. Instead, both groups of infants received the same ACT (a three day course of artesunate and amodiaquine, one of the ACTs recommended by the WHO), one group observed by us each time in our study centre, the others to take the second and third dose unobserved at home. Besides, our participants were quite young compared to other studies. Yet, they still belonged to an age group that is severely affected by falciparum malaria (including its complications) in hyper- and holoendemic regions of transmission in Africa. It could be demonstrated that according to the applicable criteria the effectivity (reflected in the cure rate of the observed group at day 28) was sufficiently high (about 95%), yet, the effectiveness - only about 65% of the members of the unobserved group were cured at day 28 - was significantly lower and therefore unacceptable. Apart from well-known compliance problems, the bad results of the unobserved group were due to poor GI-tolerability of amodiaquine in infants and the complicated mode of preparation (no fixed combination available). Both drugs proved to be safe and showed few adverse effects otherwise. Against the background of the parasites´ growing resistance to monotherapies and the consecutive increase in malaria morbidity and mortality particularly in African infants and pregnant women in the 80s and 90s an urgent need for action was perceived by the WHO, many NGOs and other relevant institutions, which resulted in the foundation of quite a few public-private partnerships. Apart from the use of ITNs the development and implementation of effective and affordable combination therapies (ACTs) became one of the mainstays to “roll back malaria”. In 2007, for example, the “Drugs for Neglected Diseases Initiative” launched a licence-free fixed combination of artesunate and amodiaquin which is also easier to prepare and administer but was not yet available at the time of our study. Other strategies and aims in the fight against malaria like eradication of the mosquito vector seem impossible to achieve especially in Africa or have not shown any reliable long-term benefit up to now (like, for instance, IPTi or vaccination). Therefore the effective, affordable, safe and quick treatment of clinical malaria episodes remains a constant challenge of high priority, particularly regarding the first reports indicating the emergence of in vivo resistance of Plasmodium falciparum against artemisinins.