Die Rolle von Zytokinkinetik im Vergleich zum Einfluss klinischer Risikofaktoren bei Aspergillose und CMV

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-35231
http://hdl.handle.net/10900/45278
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Einsele, Hermann (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2007-11-08
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Aspergillose , Cytomegalie-Virus , SNP
Other Keywords: CMV
Aspergillosis , Cytomegalovirus , Snp
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Inhaltszusammenfassung:

Für Aspergillose konnte eine starke Assoziation mit einem p-Wert von 0.004 berechnet werden. Hierbei handelt es such um den klinischen Risikofaktor „respiratorische Virusinfektionen“. Die genetische Analyse brachte 7 signifikante Marker hervor, wovon 4 als hoch signifikant bewertet werden können; 3 davon befinden sich im CXCL10-Gen (rs1554013, C/T; rs3921, C/G; rs4257674, A/G), darunter auch derjenige mit dem niedrigsten errechneten Wert p=0.001 (rs4257674), einer im IFN-µ-Gen (rs2069705, C/T). Eine Haplotypanalyse der Marker rs1554013 (C/T), rs3921 (C/G), rs4859588 (A/G) und rs4257674 (A/G) bestätigte die Single-Marker-Analyse und identifizierte „CGAG“ als High-risk-Haplotyp (p=0.008). Bei der Untersuchung von Genpolymorphismen und dem Auftreten einer HCMV-Reaktivierung oder –Erkrankung fielen 9 Marker als signifikant auf; 5 davon mit p-Werten <0.01 als hoch signifikant. Diese Marker fanden sich im CCR5-Gen (rs1800023, -2086, A/G), im MCP-1-Gen (rs13900, -1543, C/T) und im IL-10-Gen (rs1800893, -1387, A/G), rs1800896, -1117 (A/G) und rs1878672, -2068 (C/G). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine HCMV-Reaktivierung wahrscheinlich mit Polymorphismen im MCP-1-Gen assoziiert werden kann, da weder Marker des CCR5- noch des IL10-Gens mit einer Reaktivierung assoziiert werden können. Bei MCP-1 korrespondierte der niedrigste p-Wert (0.0182) mit der Markerkombination rs1024611 und rs4586 mit einer Odds Ratio von 1.7, was den Risikotyp GC ergab. Eine HCMV-Erkranung nach erfolgter HCMV-Reaktivierung kann nach den berechneten Werten dieser Untersuchung mit Polymorphismen im CCR5- und IL-10-Gen in Verbindung gebracht werden. Der niedrigste p-Wert (0.0001) einer Markerkombination von IL-10 wurde für die Marker rs3024496, rs1800871 und rs1800893 berechnet. Unter mehreren auffälligen Haplotypen war der häufigste Haplotyp mit erhöhtem Risiko der Haplotyp CGA mit einer Odds Ratio von 1.65. Die Analyse der klinischen Parameter zeigte eine Assoziation zwischen CD34+-Selektion und einer HCMV-Reaktivierung (p=0.037) und einer HCMV-Erkrankung (p=0.001), sowie eine Assoziation zwischen einer schweren akuten GvHD und der Gabe von Kortikosteroiden mit einer HCMV-Krankheit. Diese Arbeit bestätigt teilweise die Ergebnisse vieler anderer Studien bezüglich des Einflusses klinischer Risikofaktoren auf die Entwicklung einer Aspergillose oder einer CMV-Erkrankung. Die Analyse der Genpolymorphismen von Zytokinen und Zytokinrezeptoren lieferte neue, interessante Ergebnisse. Es wäre sicherlich lohnenswert, weitaus umfangreichere Studien mit größeren Patientenzahlen durchzuführen, um die Ergebnisse dieser Arbeit zu bestätigen. Ziel wird sein, Typisierungen von Patienten auf breiter Basis auf multiple Polymorphismen durchzuführen, um individuelle immunsuppressive Protokolle entwerfen zu können. Derartige therapeutische Ansätze würden einen bedeutenden Fortschritt in Behandlung, Heilung und Prävention der Aspergillose und CMV-Erkrankung bedeuten.

Abstract:

86 SNPs were genotyped on a panel of 139 aspergillosis case and 242 cytomegalovirus case samples tested for association with risk of aspergillosis and human cytomegalovirus (HCMV) reactivation and disease in patients after allogeneic stem cell transplantation. This study revealed 4 highly significant SNPs, 3 within the CXCL10 gene (rs1554013, C/T; rs3921, C/G; rs4257674, A/G), 1 within the IFN-gamma gene (rs2069705, C/T), that are associated with susceptibility to aspergillosis after allogeneic stem cell transplantation. The haplotype CGAG was identified as high risk haplotype (p=0.008). Patients suffering respiratory virus infection were defined high risk for aspergillosis (p= 0.004). Our results indicated that five SNPs were highly significantly associated with cytomegalovirus reactivation and disease. 2 within the CCR5 gene (rs1800023, -2086, A/G), 1 within the MCP1 gene (rs13900, -1543, C/T) and 3 within the IL-10-Gen (rs1800893, -1387, A/G), rs1800896, -1117 (A/G) und rs1878672, -2068 (C/G). Based on these results, we conclude that polymorphisms in MCP1 (rs1024611 und rs4586 ) have important roles in the cytomegalovirus reactivation. The development of. cytomegalovirus disease is likely to be associated with polymorphisms in CCR5 and IL10 (rs3024496, rs1800871 und rs1800893). The haplotype CGA was identified as high risk haplotype (p=0.008). CD34-selection was significantly associated with cytomegalovirus reactivation (p=0.037) and disease (p=0.001). In patients suffering GvHD or undergoing steroid therapy there was a significant increase in the frequency of cytomegalovirus disease. Testing of high-risk patients for the presence of these single-nucleotide polymorphisms might be useful for individualizing antiviral prophylaxis.

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