Modulation der Aktivität der Basalganglien im Parkinson-Modell der Ratte sowie nach Läsion des Nucleus pedunculopontinus

Abstract

In dieser Arbeit wurden mit Hilfe von extrazellulärer in vivo Einzelzellableitung die Aktivitätsänderungen in den Basalganglien nach Läsion der Substantia nigra pars compacta und des Nucleus pedunculopontinus untersucht. Ziel hierbei war, einen genaueren Einblick in die Bedeutung des PPN für die Aktivität der Basalganglien zu erhalten und Hinweise dafür zu finden, ob die nach PPN-Läsion beim Primaten auftretende Akinese auf den gleichen pathophysiologischen Veränderungen beruht wie die Parkinson-Symptomatik nach dopaminergem Zellverlust in der SNc. Nach Läsion des PPN konnte eine Hyperaktivität von STN sowie GP festgestellt werden. Derartige Aktivitätsänderungen sind auch nach SNc-Läsion zu beobachten. Dies lässt vermuten, dass die nach PPN-Läsion beobachtete Akinese mit der Akinese im Rahmen eines Parkinson-Syndroms in pathophysiologischem Zusammenhang steht. Eine gemeinsame Ursache der Bewegungsstörung könnte in der Aktivitätsreduktion der dopaminergen Neurone der SNc liegen, welche nach Läsion des PPN durch den Wegfall der exzitatorischen Verbindungen von PPN zu SNc eine Situation vergleichbar der nach SNc-Läsion hervorrufen könnte. Nach SNc-Läsion zeigte sich in Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Studien eine deutliche Hyperaktivität des STN. Im Widerspruch zu anderen Studien steht jedoch die hier aufgetretene Hyperaktivität des GP. So wäre die Ursache der STN-Hyperaktivität nicht wie häufig postuliert in einer GP-Hypoaktivität sondern in Aktivitätsänderungen von beispielsweise Thalamus, PPN, SNc oder Kortex zu suchen. Auch der PPN zeigte nach SNc-Läsion eine Hyperaktivität, welche möglicherweise Anteil an den motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit hat. Nach kombinierter Läsion von SNc und PPN fand weitgehend eine Normalisierung der Aktivitäten der Basalganglien statt, STN und GP zeigten hier keine Hyperaktivität. Diese Aktivitätsminderung im Vergleich zur SNc-Läsion ist vermutlich bedingt durch den fehlenden exzitatorischen Input des PPN auf den STN. Diese Ergebnisse lassen hoffen, dass eine Beeinflussung des PPN zu einer Reduktion der motorischen Symptome des Parkinson-Syndroms führen könnte. Dann wäre mit der Inhibition des PPN ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung der Parkinson-Krankheit denkbar.

After unilateral lesioning either of the substantia nigra pars compacta (SNc) or the pedunculopontine nucleus (PPN) or combined unilateral lesioning of both structures, the resulting changes in electrophysiological activity of the basal ganglia in the rat were investigated by using in vivo extracellular single-unit recordings. This study was performed in order to search for further indications for similar pathophysiological mechanisms of akinesia and parkinsonism induced by nigrostriatal dopaminergic depletion and akinesia after lesioning of the PPN as observed in primates. After lesioning of the PPN, hyperactivity was observed in the subthalamic nucleus (STN) and the (external) globus pallidus (GP). Similar changes took place after lesioning the SNc. This strengthens the hypothesis of a common origin of the occurring motor deficits, such as a hypoactivity of dopaminergic neurons of the SNc, which could be evoked by vanishing of the excitatory projections from the PPN to the SNc. In this way, lesioning the PPN could induce a situation similar to the depletion of dopaminergic neurons in the SNc after lesioning of the SNc. After lesioning the SNc, in accordance to former studies, a strong hyperactivity of the STN could be shown. In contradiction to other studies, we observed no hypoactivity in the GP, but an increased electrophysiological activity. As a consequence of this result, the STN-hyperactivity would not have its origin, as often postulated, in hypoactivity of and reduced inhibitory projections from GP, but rather in changes of activity of thalamus, PPN, SNc or cortex. The PPN also showed hyperactivity, which may take part in motor deficits in Parkinson’s disease. After combined lesion of SNc and PPN we observed a far-reaching normalization of the activity of the basal ganglia, no hyperactivity could be shown in STN or GP. This loss of activity in comparison to single lesioning of the SNc is likely to be induced by the lack of excitatory input from the PPN on the STN. This result could open up a new possibility of reduction of motor symptoms in Parkinson’s disease by influencing the activity of the PPN. In this way, inhibiting the PPN could represent a new therapeutical pathway in treatment of Parkinson’s disease.