Einfluss von Rosiglitazon und Retinol auf den Stoffwechsel transformierter humaner Thyreozyten und nicht transformierter Schweinethyreozyten

Abstract

Voraussetzung für eine Radioiodtherapie bei Schilddrüsenmalignomen ist die Fähigkeit der Thyreozyten zur Radioiodaufnahme. Durch ihre Entartung verlieren die Malignomzellen jedoch häufig diese Fähigkeit. Retinsäurederivate können solche Malignomzellen zur Redifferenzierung und somit zur Iodaufnahme über den Natrium-Iodid-Symporter (NIS) anregen. Rosiglitazon wurde als Insulinsensitizer zur Behandlung des Diabetes mellitus in die Therapie eingeführt. Heute ist bekannt, daß dieser Wirkstoff auch in die Zelldifferenzierung eingreift. An der malignen humanen Schilddrüsenzelllinie FTC 133 sollte nun geprüft werden, ob Rosiglitazon zu einer Redifferenzierung des NIS führen kann und damit eine Radioiodaufnahme in diese Zellen möglich macht. Als Vergleich wurden nicht transformierte Thyreozyten vom Schwein verwendet. An beiden Zellarten wurde auch der Differenzierungseffekt von Retinol sowie die Kombination von Rosiglitazon und Retinol mituntersucht. Rosiglitazon bewirkte in humanen karzinogenen Thyreozyten einen signifikant erhöhten Radioiodeinbau. Durch simultane Zugabe von Retinol konnte ein synergistischer Effekt auf die Radioiodidaufnahme erzielt werden. Dies kann entweder durch eine Neusynthese von NIS-Protein, eine Steigerung seiner Aktivität oder einen erhöhten Transfer von NIS-Proteinen an die Thyreozytenoberfläche erreicht worden sein. An Schweinethyreozyten konnte ein solcher Transfer durch eine um 20% erhöhte NIS-Protein-Expression an der Zelloberfläche immunzytochemisch nachgewiesen werden. Bei den karzinogenen humanen Thyreozyten ließ sich durch Rosiglitazon dagegen keine signifikante Steigerung von NIS-Protein an der Zelloberfläche nachweisen. Jedoch war aber auch hier die Radioiodaufnahme unter Rosiglitazon gesteigert. Dies bedeutet, daß die NIS-Proteine effektiver Iodid in die Zelle eingeschleust haben. In den humanen karzinogenen Thyreozyten führte Rosiglitazon zu einer Steigerung des 3H-Thymidineinbaus. Die simultane Zugabe von Vitamin A bewirkte dabei einen synergistischen Effekt. Eine zytostatische Wirkung auf die entarteten Zellen wurde durch die einzelnen Wirkstoffe oder ihre Kombination also nicht erreicht. Sowohl durch Rosiglitazon als auch durch Vitamin A oder die Kombination beider Wirkstoffe wurden die Einbauraten des 3H-Thymidins in die kultivierten Schweinethyreozyten gesteigert. In nicht-transformierten Thyreozyten blieb somit ein zytostatischer Effekt aus. Der Vergleich von humanen karzinogenen Thyreozyten mit kultivierten Schweinethyreozyten ergab, daß der Radioiodeinbau in transformierte Zellen ausgeprägter als in nicht-transformierte Zellen war. Wegen der Spezies-Unterschiede war ein solcher Vergleich jedoch nur mit Vorbehalt zulässig.

Rosiglitazone belongs to the Thiazolidindiones. Thiazolidindiones are a group of oral anti-diabetic drugs, also called insulin-sensitizers. These drugs act via the perixosome proliferators activated receptor gamma (PPAR-gamma). Thiatolidindiones predominantly act on the metabolism of adipocytes, but a pro-apoptotic effect on several cancer cell lines has also been reported. PPAR-gamma cooperates with the RXR, and in some studies a synergism between ligands of PPAR-gamma and retinoids have been demonstrated. Retinoids act also proapoptotic and a synergistic effect could be a potential therapy for thyroid carcinomas. Precondition for a radioiodide therapy at thyroid malignomas is the ability of thyroids for radioiodide uptake. Malignomas loose trough their degeneration often this ability. Retinoic derivates are able to stimulate such malignoma cells for redifferentiation and therefore through the sodium/iodide symporter (NIS) to iodide uptake. Normal porcine thyrocytes and the human follicular carcinoma cell lines FTC 133 were cultured in NCTC-medium containing various non-pharmacological concentrations of vitamin A and rosiglitazone. Proliferation was evaluated by 3H-thymidine incorporation and differentiation by 125I-uptake. Rosiglitazone increases differentiation of transformed thyrocytes with no adverse effects on normal thyrocytes. Therefore this thiazolidindione appears to be suite for the treatment of thyroid cell carcinomas. Co-application of retinol in supraphysiological concentrations and rosiglitazone cannot be recommended. The 125I-incorporation into the human follicular carcinoma cell line FTC 133 was much higher than in normal porcine thyrocytes. But because of the different species there is no exact comparison possible.