E23K-Polymorphismus im Gen der KIR6.2-Untereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals: Auswirkungen auf Glukosetoleranz, Insulin- und Glukagonsekretion

Abstract

Bekanntermaßen spielen genetische Faktoren eine bedeutende Rolle in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2. Bei einem der Kandidatengene handelt es sich um das Gen der KIR6.2-Untereinheit von ATP-sensitiven Kaliumkanälen (KATP). Diese Ionenkanäle gelten in verschiedenen Zelllinien, u.a. in alpha- und beta-Zellen des Pankreas, in glucose-responsive-Neuronen des ventromedialen Hypothalamus oder in Skelettmuskelzellen, als Kopplungsglieder zwischen metabolischen und elektrophysiologischen Steuerungsprozessen und sind somit in zentrale Regulationsmechanismen des Glukosestoffwechsels eingebunden. Bereits in früheren Studien konnte eine erhöhte Frequenz des E23K-Polymorphismus, eine Punktmutation im KIR6.2-Gen, in Zusammenhang mit der Manifestation des Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen werden. Ziel dieser Studie ist es, einen möglichen Einfluß von E23K auf die Glukosetoleranz, die Insulinsekretion und -wirkung, sowie die Glukagonsekretion bei nicht an Diabetes mellitus Typ 2 erkrankten Probanden zu prüfen. Aus diesem Grund wurden 298 Probanden mit einem oralen Glukosetoleranztest (oGTT) und 75 Probanden mit einem modifizierten hyperglykämischen Clamp untersucht, um eine maximale Insulinsekretion zu stimulieren.

Bei diesen Untersuchungen läßt sich ebenfalls eine eingeschränkte Glukosetoleranz als Auswirkung des E23K-Polymorphismus im KIR6.2-Gen nachweisen. Als Pathomechanismus kommt nach den Ergebnissen dieser Studie weder eine Dysfunktion der beta-zellulären Insulinsynthese oder –sekretion noch eine periphere Insulinresistenz in Frage. Viel wahrscheinlicher führt der homozygote E23K-Polymorphismus zu einer Verminderung der hyperglykämischen Suppression der Glukagonsekretion der alpha-Zellen. Allerdings werden KATP-Kanäle in zahlreichen Organsystemen exprimiert. Insofern bleibt zu klären, ob für die Dysregulation der Glukagonsekretion periphere bzw. zentrale Pathomechanismen im Vordergrund stehen.

Genetic factors play a very important role in the pathogenesis of diabetes type 2. One of the relevant genes seems to be the potassium inward rectifier 6.2 (KIR6.2) gene. The KIR6.2 gene encodes proteins which form, in association with a sulfonylurea receptor, an ATP-sensitive potassium channel. These channels are expressed in various cell lines for example in the alpha- and beta-cells of the pancreas, in glucose-responsive-neurons of the ventro-medial hypothalamus or in sceletal muscle cells. By linking metabolic and electrophysiological mechanisms they are very important for the regulation of glucose metabolism.

Earlier studies have already shown a higher frequency of diabetes typ 2 in association with the common E23K-polymorphism in the KIR6.2 gene (a single nucleotide substitution at codon 23). The aim of this study was to assess whether this polymorphism influences insulin secretion, insulin action or glucagon secretion in people who are not suffering from diabetes typ 2. 298 nondiabetic subjects have been examined by using an oral glucose tolerance test (oGTT). In 75 nondiabetic subjects a modified hyperglycemic clamp has been used in order to stimulate a maximum insulin secretion.

As already described in earlier studies the results show an impaired glucose tolerance in association with the E23K-polymorphism in the KIR6.2 gene. Higher glucose levels have surprisingly neither been associated with a dysfunction of insulin production nor with insulin secretion nor insulin action. Due to these results it can be concluded that the findings suggest that the homocygote E23K-polymorphism is associated with a lower hyperglycemic suppression of the glucagon secretion of the alpha-cell. As mentioned before potassium channels are expressed in different organ systems. Further studies will have to proove whether central or peripheral pathomechanisms are resposible for the dysregulation of the glucagon suppression.