Modulation of Insulin Signal Transduction by Serine-357 Phosphorylation of Insulin ReceptorSubstrate-1

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dc.contributor.advisor Stevanovic, St. (Prof. Dr ) de_DE
dc.contributor.author Waraich, Rizwana Sanaullah de_DE
dc.date.accessioned 2008-05-15 de_DE
dc.date.accessioned 2014-03-17T11:27:53Z
dc.date.available 2008-05-15 de_DE
dc.date.available 2014-03-17T11:27:53Z
dc.date.issued 2008 de_DE
dc.identifier.other 280656149 de_DE
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-33544 de_DE
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/43889
dc.description.abstract The activation of the protein kinase C (PKC) family of serine/threonine kinases contributes to the modulation of insulin signaling and the PKC-dependent phosphorylation of IRS-1 has been implicated in the development of insulin resistance. Here we demonstrate Ser-357 of rat IRS-1 as a novel PKC-delta-dependent phosphorylation site in skeletal muscle cells upon stimulation with insulin and phorbol ester using phospho-Ser-357 antibodies and active and kinase dead mutant of PKC-delta. Phosphorylation of this site was simulated using IRS-1 Glu357 and shown to reduce insulin-induced tyrosine phosphorylation of IRS-1, to decrease activation of Akt and subsequently to diminish phosphorylation of GSK-3. When the phosphorylation was prevented by mutation of Ser-357 to alanine, these effects of insulin were enhanced. When the adjacent Ser-358, present in mouse and rat IRS-1, was mutated to alanine, which is homologous to the human sequence, the insulin-induced phosphorylation of GSK-3 or tyrosine phosphorylation of IRS-1 was not increased. Moreover, both, active PKC-delta and phosphorylation of Ser-357 were shown to be necessary for the attenuation of insulinstimulated Akt phosphorylation. The phosphorylation of Ser-357 could lead to increased association of PKC-delta to IRS-1 upon insulin stimulation, which was demonstrated with IRS-1 Glu357. Together, these data suggest that phosphorylation of Ser-357 mediates at least in part the adverse effects of PKC-delta activation on insulin action. en
dc.description.abstract Die Isoenzyme der Proteinkinase C (PKC), einer Familie von Serin-/Threoninkinasen, sind an der Modulation der Insulinsignalübertragung beteiligt. Die PKC-abhängige Phosphorylierung von Insulinrezeptor-Substrat (IRS)-1 wird im Zusammenhang mit der Entwicklung der peripheren Insulinresistenz diskutiert. In vorliegender Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Serin-357 von IRS-1 (Ratte) ein PKC-delta-abhängige Phosphorylierungsstelle in Skelettmuskelzellen ist. Der Beweis wurde mit einem selbst hergestellten Phospho-Ser-357-spezifischen Antikörper in Insulin oder Phorbolester stimulierten Zellen unter Verwendung einer Kinase-inaktiven PKC-delta geführt. Weiterhin konnte durch Simulierung einer Phosphorylierung an Ser-357 durch eine IRS-1 Glu-357-Mutante unter anderem gezeigt werden, dass es hierdurch zu einer Reduktion der Tyrosinphosphorylierung von IRS-1 kommt, sowie die Aktivierung von Akt vermindert ist und in der Folge auch die Phosphorylierung von GSK-3 abgeschwächt ist. Demgegenüber werden diese Insulin-vermittelten Effekte verstärkt wenn die Phosphorylierung durch eine Punktmutation von Ser-357 zu Alanin verhindert wird. Eine potentielle funktionelle Rolle des direkt benachbarten Ser-358 konnte durch eine Mutation dieses Restes zu Alanin ausgeschlossen werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass sowohl die aktive PKC-delta als auch die Phosphorylierung von Ser-357 für die Abschwächung der insulinabhängigen Phosphorylierung von Akt notwendig sind. Eine erhöhte Assoziation von PKC-delta und IRS-1 nach Insulinstimulation konnte ebenfalls durch Simulierung der Ser-357 Phosphorylierung mit der IRS-1 Glu-357-Mutanten gezeigt werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die Phosphorylierung von Serin 357 in IRS-1, mindestens zum Teil, die negative Wirkung der PKC-delta-Aktivierung auf die Insulinsignalübertragung vermittelt. de_DE
dc.language.iso en de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Insulin de_DE
dc.subject.ddc 540 de_DE
dc.subject.other Insulin Receptor Substrate , Protein Kinase C , Insulin Signaling en
dc.title Modulation of Insulin Signal Transduction by Serine-357 Phosphorylation of Insulin ReceptorSubstrate-1 en
dc.title Modulation der Insulinsignalübertragung durch Phosphorylierung von Serin-357 imInsulin-Rezeptor-Substrat-1 de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2008-04-29 de_DE
utue.publikation.fachbereich Interfakultäres Institut für Biochemie (IFIB) de_DE
utue.publikation.fakultaet 8 Zentrale, interfakultäre und fakultätsübergreifende Einrichtungen de_DE
dcterms.DCMIType Text de_DE
utue.publikation.typ doctoralThesis de_DE
utue.opus.id 3354 de_DE
thesis.grantor 14 Fakultät für Chemie und Pharmazie de_DE

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