Inhaltszusammenfassung:
Das Hauptmerkmal spinozerebellärer Ataxien ist die Gangataxie, die in über 2/3 der Fälle als Erstsymptom auftritt und den Alltag der Betroffenen stark beeinträchtigt. Mit Blick auf künftige Interventionsstudien ist es notwendig, reliable und valide Biomarker zu finden, die sowohl eine Krankheitsprogression als auch etwaige Therapieeffekte in einem kurzen Zeitraum quantifizieren können. Von besonderem Interesse ist hierbei die präataktische Phase, in der Mutationsträger:innen noch keine Symptome zeigen, jedoch der größte therapeutische Effekt zu erwarten ist. Der bis dato verbreitetste Biomarker in klinischen Ataxie-Studien ist die “Scale for the Assessment and Rating of Ataxia” (SARA-Skala), mit der zerebelläre Defizite erfasst und klinische Erkrankungsstadien festgelegt werden. Gerade im präataktischen Bereich ist sie jedoch ungenau. Zudem sind Stichproben mit Hunderten von Teilnehmern nötig, um die Progression im longitudinalen Verlauf ausreichender Sensitivität zu erfassen. Aus diesem Grund sind ergänzende und/oder alternative Biomarker erforderlich. Eine vielversprechende Option stellen moderne Bewegungsanalysen dar, die das Gangbild der Ataxie-Betroffenen quantifizieren. Mehrere Bewegungsparameter wurden bereits identifiziert, die Mutationsträger:innen in verschiedenen Erkrankungsstadien sensitiv erfassen können. Studien, die die reale motorische Leistungsfähigkeit im Alltag Ataxie-Betroffener anhand von Ganganalysen evaluieren, sind jedoch noch rar. Auch die Sensitivität spezifischer Gangparameter für Veränderungen im longitudinalen Verlauf ist kaum untersucht. Ziel dieser Arbeit war es daher, Bewegungsparameter für Ataxie in Querschnittuntersuchungen im Labor- sowie Alltagssetting zu validieren und ihre Performance im longitudinalen Verlauf zu untersuchen.
Hierzu wurden Ganganalysen mithilfe tragbarer Sensoreinheiten an 57 Studienteilnehmenden (27 Mutationsträger:innen: 17 ataktisch, 10 prätaktisch und 30 gesunde Kontrollpersonen) an zwei Messzeitpunkten im Jahresabstand (± 21 Wochen) durchgeführt. Pro Messzeitpunkt unterzogen sich Studienteilnehmende einer Ganganalyse unter kontrollierten Bedingungen im Bewegungslabor sowie einer selbstständig durchgeführten Ganganalyse im häuslichen Umfeld unter Alltagsbedingungen. Folgende Gangparameter wurden als vielversprechende Biomarker untersucht: „mittlere Ganggeschwindigkeit“, „Schrittlängen Variationskoeffizient (CV)“, „mittlere laterale Schrittabweichung“, „koronarer Rumpfbewegungsumfang Standardabweichung (Std)“ und „Fußaufsatzwinkel Variationskoeffizient (CV)“. Zusätzlich wurden zwei Gruppenparameter „SPCmpAvg“ und „SPCmpMax“ (engl. Spatial Compound Average/Maximum) untersucht, die sich aus den Parametern „Schrittlänge CV“ und „mittlere laterale Schrittabweichung“ bilden. Sie repräsentieren die Studienteilnehmende jeweils durch ihren höchsten- („Maximum“) und durchschnittlichen Wert („Average“) und können individuelle Veränderungen besser abbilden. Die erhobenen Gangparameter wurden im Inter- und Intragruppenvergleich analysiert sowie deren Korrelationen mit klinisch basierten Ergebnismaßen (SARA-Skala) und Patienten und Patientinnen basierten Ergebnismaßen (ABC-Skala „Activities Specific Balance Confidence- Skala“; Fragebogen: „Subjektive[n] Bewertung des Gangs und Gleichgewichts im Alltag“) untersucht.
Bis auf die „mittlere Ganggeschwindigkeit“ und den „Fußaufsatzwinkel CV“ waren alle Gangparameter geeignet sowohl in Labor- als auch in Alltagsaufnahmen trennscharf zwischen der Gesamtkohorte der Mutationsträger:innen und gesunden Kontrollpersonen zu differenzieren. Die Parameter „laterale Schrittabweichung“, „SPCmpAvg“ und „SPCmpMax“ konnten zudem ataktische und präataktische Mutationsträger:innen signifikant voneinander abgrenzen. Es zeigten sich überwiegend starke Zusammenhänge mit dem klinischen Schweregrad (SARA-Wert) sowie mit der Selbsteinschätzung der Mutationsträger:innen (ABC- und Stress-Wert). Die Parameter „SPCmpAvg“ und „koronarer Rumpfbewegungsumfang Std“ konnten für die Gesamtkohorte in den Alltagsaufnahmen motorische Veränderungen im longitudinalen Verlauf signifikant quantifizieren. Sie erzielten hierin eine bessere Performance als der SARA-Wert, jedoch eine schlechtere Performance als der SARApg-Wert (SARAposture&gate), der in der SARA-Skala die gang- und gleichgewichtsspezifischen Items erfasst. Für präataktische Mutationsträger:innen ergaben die longitudinalen Subanalysen für den Parameter „Fußaufsatzwinkel CV“ eine bessere Performance als der SARA- und SARApg-Wert.
Diese Ergebnisse validieren Bewegungsparameter als sensitive Biomarker für Ataxie in Longitudinal- und Querschnittanalysen im Labor- und Alltagssetting. Insbesondere wurde in den Alltagsaufnahmen eine Sensitivität der Gangparameter für longitudinale Veränderungen nachgewiesen. Die starken Korrelationen mit den Patienten und Patientinnen basierten Ergebnismaßen unterstreichen die Alltagsrelevanz der untersuchten Parameter. Interessanterweise variierte die Sensitivität der Gangparametern je nach Aufnahmekontext. Möglicherweise sind im Labor- und Alltagssetting jeweils andere Parameter geeignet, um Mutationsträger:innen zu identifizieren und ihre Krankheitsprogression zu erfassen. Insgesamt scheinen Gangparameter eine valide Alternative zu klinischen Skalen darzustellen.
Eine Limitation dieser Arbeit ist ihre kleine Stichprobengröße, insbesondere im Hinblick auf die geringe Fallzahl präataktischer Mutationsträger:innen. Die Arbeit stellt jedoch einen Ausgangspunkt für die Durchführung multizentrischer, prospektiver Studien dar, um Bewegungsparameter als sensitive Progressionsparameter für Ataxie weiter zu validieren und gezielt für präataktische Mutationsträger:innen zu analysieren.
Gait parameters