Inhaltszusammenfassung:
In dieser Arbeit wurden die Funktionen der ADAM-Proteasen ADAM10 und ADAM17 in der akuten pulmonalen Entzündungsantwort beim ARDS untersucht - insbesondere im Hinblick auf deren Einfluss auf die Migration neutrophiler Granulozyten (PMNs). Ziel war es, die zelltypspezifischen Rollen beider Metalloproteinasen im Kontext der neutrophilen Inflammation und der Integrität der alveolokapillären Barriere zu charakterisieren, sowie ihre potenzielle Bedeutung als therapeutische Zielstrukturen zu evaluieren.
Mithilfe des LPS-induzierten Mausmodells sowie verschiedener zellbiologischer und histologischer Methoden wurde gezeigt, dass die Hemmung von ADAM10 und ADAM17 zu einer signifikanten Reduktion der PMN-Transmigration, einer Stabilisierung der alveolokapillären Barriere und einer verminderten Expression proinflammatorischer Mediatoren führte. Darüber hinaus zeigten sich differenzielle Effekte auf PMNs (z.B. L-Selektin, Mac-1, CD44), wobei insbesondere ADAM10 die Expression dieser Moleküle beeinflusste. ADAM17 hingegen war neben den überlappenden Funktionen vor allem an thrombozytären Prozessen sowie der initialen Freisetzung von Entzündungsmediatoren beteiligt.
Die kombinierte Inhibition beider Proteasen verstärkte die protektiven Effekte in mehreren Parametern, was auf additive oder synergistische Wirkmechanismen hinweist. Zudem wurde eine asymmetrische Regulation zwischen ADAM10 und ADAM17 beobachtet, bei der ADAM10 die Expression von ADAM17 modulierte, nicht jedoch umgekehrt – ein Befund, der auf eine hierarchische Interaktion beider Proteasen schließen lässt.
Insgesamt weisen die Ergebnisse auf eine funktionelle Arbeitsteilung zwischen ADAM10 und ADAM17 in der akuten Lungenentzündung hin und unterstreichen deren potenzielle Relevanz als differenzierbare therapeutische Angriffspunkte. Besonders die selektive Modulation von ADAM10 könnte ein vielversprechender Ansatz sein, um inflammatorische Prozesse gezielt zu regulieren, ohne dabei thrombozytäre oder systemische Funktionen wesentlich zu beeinträchtigen.
Für eine umfassende Bewertung sind weiterführende Untersuchungen erforderlich, um die molekularen Grundlagen dieser Arbeitsteilung, ihre zeitliche Dynamik sowie ihre Übertragbarkeit auf andere Entzündungsmodelle – insbesondere nicht-infektiöse oder chronisch-inflammatorische Formen wie ventilationsinduzierte Lungenschädigung (VILI) – zu klären. Die vorliegenden Ergebnisse liefern damit eine fundierte Basis für zukünftige Forschungsansätze zur Rolle von ADAM-Proteasen in der inflammatorischen Pathophysiologie der Lunge und eröffnen Perspektiven für innovative Therapieansätze im ARDS.
TNF-α