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Die Systemische Sklerose (SSc) ist eine chronische, entzündliche Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen mit teils tödlichem Verlauf, bei der es zu einer Sklerosierung von Haut und/ oder inneren Organen kommt. Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist weitestgehend ungeklärt (Rosendahl et al., 2022). Es scheint aber wachsende Evidenz darüber zu geben, dass die Erkrankung mit einer TH2-Überaktivierung einhergeht (Denton and Abraham, 2001, Hasegawa et al., 1997). Die Therapie richtet sich nach der Erkrankungsausprägung. Bei Patienten mit ausgeprägtem und rasch fortschreitendem Organbefall stellt die autologe, hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) eine effektive Therapieoption dar. Die Effektivität der Therapie konnte mittlerweile in drei großen, internationalen Studien bestätigt werden (Burt et al., 2011, Sullivan et al., 2018, van Laar et al., 2014). Allerdings liegt die therapieassoziierte Mortalität mit bis zu 12% hoch (Henes et al., 2012). Die genaue Wirkweise der HSCT bei SSc Patienten ist ungeklärt (Bagnato et al., 2022).
Wir haben in diesem Zusammenhang erstmals an bis zu 33 Patienten vor und bis zu drei Jahren nach Stammzelltransplantation immunologische Untersuchungen in Form von Lymphozytenproliferationstests (LTTs), speziell im Hinblick auf Veränderungen in der TH1/ TH2 Balance, sowie klinische Untersuchungen im Hinblick auf Veränderungen des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) durchgeführt. Hierzu wurde den Patienten Blut entnommen und nach Aufbereitung die Lymphozyten mit verschiedenen Antigenen, von denen bekannt ist, dass sie unterschiedliche Immunwege stimulieren, versetzt. Im Anschluss wurde in zwei unterschiedlichen Ansätzen die Proliferation- und Zytokinausschüttung der Antigen- stimulierten Lymphozyten gemessen. Als primären Endpunkt definierten wir eine Reduktion der TH2 Polarisierung, gemessen als eine statistisch signifikante Abnahme (p < 0.05) der TH-2 Antigen-stimulierten Proliferation- und / oder Zytokinexpression nach HSCT gegenüber dem Vortransplantationszeitraum. Als sekundären Endpunkt einen Wechsel des TH2-Typs, gemessen anhand eines zuvor definierten Zytokinmusters der PBMCs auf entsprechende Antigenstimulation, nach Transplantation gegenüber dem Vortransplantationszeitraum. Ferner wurde als explorativer Endpunkt Veränderungen im mRSS und TH-Typ im direkten Vergleich für verschiedene Subgruppen unseres Patientenkollektivs untersucht. Es zeigte sich im primären Endpunkt im ersten Jahr nach Transplantation eine signifikante Abnahme des TH2-Weges. Wir konnten zudem im sekundären Endpunkt zeigen, dass es im ersten Jahr nach Transplantation zu einem Verschwinden des TH2-Typs, gegenüber sechs Probanden im Vortransplantationszeitraum, kam. Ferner haben sich Veränderungen im pro- und antiinflammatorischen Zytokinmuster gezeigt. So kam es im Verlauf nach Transplantation zu einer signifikanten Zunahme des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 und zu einer Abnahme des potenziell proinflammatorisch wirkenden Zytokins GM-CSF. In der Analyse der klinischen Daten konnte eine statistisch signifikante Abnahme des mRSS unmittelbar nach HSCT (3 Monate nach HSCT) festgestellt werden, die nachfolgend während des gesamten Untersuchungszeitraum (bis zu 3 Jahre nach HSCT) anhielt. Außerdem haben wir versucht im explorativen Endpunkt, die klinischen und immunologischen Daten zu korrelieren. In der hierzu durchgeführten Analyse verschiedener Probanden Subgruppen war auffällig, dass die Patienten, welche nach vorherigem Therapieansprechen einen Rückfall in Form eines Anstiegs im mRSS erlebt haben, unmittelbar zuvor einen Wechsel in ihrer TH-Typisierung hin zu TH2 gezeigt haben, auch wenn an dieser Stelle betont werden muss, dass es sich aufgrund der geringen Probandenzahl in allen zusätzlich untersuchten Subgruppen um Einzelfallberichte handelt. Des Weiteren konnten wir im Vergleich klinischer und immunologischer Daten zeigen, dass alle vor Transplantation TH2-polarisierten Probanden unmittelbar nach Transplantation einen Wechsel in Richtung TH0 gezeigt und vier von fünf dieser Patienten auch klinisch profitiert haben. Wir konnten mit unserer Untersuchung an bis zu 33 Probanden mit einem 3-Jährigen Follow-Up in zwei unterschiedlichen immunologischen Tests zeigen, dass es zu einer Abnahme der TH2 Aktivierung kommt. Die Ergebnisse stimmen mit den Befundmustern von Tsukamoto et al. (2011) überein, der einzigen uns zu dem Thema bekannte Studie, welche ebenfalls den Einfluss der autologen HSCT auf die TH1/ TH2 Balance an 11 SSc Patienten untersuchte. Weitere Studien, die insbesondere immunologische und klinische Daten von SSc Patienten nach Transplantation vergleichen, sind unseres Wissens nicht existent, aber angesichts der hohen therapieassoziierten Mortalität der Therapie erforderlich, um zukünftig ein besseres Verständnis der Wirkweise der Therapie zu erlangen und eine bessere Patientenselektion zu gewährleisten. Ein Ansatz, um im klinischen Alltag schnell und effizient eine Aussage über den immunologischen Subtyp zu treffen, könnte zukünftig in der routinemäßigen, durchflusszytometrischen Bestimmung der intrazellulären Zytokinproduktion bestehen. Die Frage, ob sich klinische Veränderungen bei SSc Patienten im immunologischen Muster ausdrücken, könnte dann aufgrund einer größeren Datenbasis besser beantwortet werden, was gegebenenfalls entscheidende Auswirkungen auf eine verbesserte Patientenselektion und Wahl der Therapie hätte. |
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