Bedeutung der Serinproteasen Plasma-Kallikrein und Plasminogen beim experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus

Abstract

Die zentralen Befunde des nephrotischen Syndroms stellen eine massive Proteinurie durch einen Podozytenniedergang sowie eine ausgeprägte Ödembildung dar. Aberrant filtrierte Proteasen geraten hinsichtlich der Pathomechanismen dabei vermehrt in den Fokus. Diese Dissertation befasste sich mit den Serinproteasen Plasminogen und Plasma-Kallikrein im Rahmen des Doxorubicin-induzierten nephrotischen Syndroms der Maus. Beide Proteasen können in vitro die Na+ -Retention durch Aktivierung des ENaCs steigern. Daher wurde durch Knockout-Mäuse für die jeweilige Protease untersucht, ob eine Proteasen-Defizienz zu einer geringeren Retention und Gewichtszunahme führt. Da das Plg-System zudem zunehmend mit dem glomerulären Schaden in Verbindung gebracht wird, lag auf diesem Aspekt ein weiteres Augenmerk. Die klkb1-/- -Mäuse zeigten den typischen Verlauf des nephrotischen Syndroms, sodass geschlussfolgert werden konnte, dass p-KLK kein essenzieller Faktor in der Ödementstehung ist. Auch zur Aktivierung des Plgs zu Plasmin trug p-KLK keinen signifikanten Anteil bei. Die Plg-/- -Mäuse hingegen entwickelten nicht die notwendige Proteinurie, um von einem nephrotischen Syndrom zu sprechen. Die Rolle des Plgs in der Ödementstehung konnte daher nicht untersucht werden. Dass die Plg-/- -Mäuse vor der Wirkung des Doxorubicins geschützt waren, zeigte sich auch im Langzeitverlauf und deutet auf eine signifikante Rolle des Plgs im Rahmen der glomerulären Schädigung hin. Eine Interaktion zwischen Plg und Glomerulus konnte histologisch auf der Seite des Endothels nachgewiesen werden. Diese Bindung konnte durch eine kurzzeitige Plg-Substitution nicht erreicht werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Plg-Rezeptor Histon H2B nach Gabe von Doxorubicin vermehrt im Glomerulus exprimiert wird. Die Lokalsation des Histon H2B an der endothelialen Zelloberfläche entsprach dabei der des Plgs, sodass von einer Bindung an diesem Rezeptor auszugehen ist. Doxorubicin setzt somit eine Kaskade in Gang, die Plg und die glomerulären Endothelzellen miteinbezieht und letztlich zum Podozytenuntergang und dem Auftreten einer nephrotischen Proteinurie führt.