Tinnitus with and without hyperacusis subclassified based on audiometry, gamma oscillations and haemodynamics

Abstract

Tinnitus, ein weitverbreitetes Symptom, das durch eine Fehlfunktion des auditorischen Systems verursacht wird, stellt aufgrund der anhaltenden Debatte über die ursächlichen neuronalen Korrelate eine große Herausforderung für die Entwicklung wirksamer therapeutischer Maßnahmen dar. In Europa leidet etwa jeder siebte Erwachsene (14,7 %) an Tinnitus-Symptomen (Biswas et al., 2022), wodurch ein erheblicher persönlicher Leidensdruck und umfangreiche sozioökonomische Kosten entstehen. Ziel dieser Arbeit war es, den möglichen Einfluss der Dauer des Tinnitus und der Komorbidität von Hyperakusis auf die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen des Tinnitus zu untersuchen. Wir haben drei umfassende Studien mit insgesamt 128 Probanden durchgeführt: 45 Tinnitus-Patienten ohne Hyperakusis (T-Gruppe), 26 Tinnitus-Patienten mit Hyperakusis (TH-Gruppe) und 57 Kontrollprobanden. Um die Reliabilität unserer Befunde zu verbessern, haben wir einen multimodalen Ansatz zur Erkennung und zum Ausschluss unerwünschter Komorbiditäten verfolgt. Der multidimensionale Forschungsansatz umfasste die Auswertung von Fragebögen (Goebel-Hiller-Score und Hyperakusis Inventar), audiologische Diagnostik (u. a. Reintonaudiometrie, Sprachaudiometrie, Unbehaglichkeitslautstärke, Tinnitus-Lokalisation und überschwellige Hirnstamm audiometrie. Darüber hinaus bewerten wir Veränderungen der neuronalen Aktivität mit Hilfe von kortikalen hämodynamischen Reaktionen (funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)) und elektrischen Potenzialen (Elektroenzephalographie (EEG)). Die Ergebnisse deuten auf vielversprechende Unterschiede zwischen Patienten mit akutem Tinnitus und solchen mit chronischem Tinnitus hin: Die TH-Patienten berichteten von Beginn an über einen starken Tinnitus Leidensdruck, gepaart mit einer erhöhten Tinnitus-Lautstärke bei Patienten mit chronischem Tinnitus, während Individuen der T Gruppe mit längerer Tinnitus Dauer die Lautstärke als leiser empfanden. Parallel kam es in der T-Gruppe zu einer Verschiebung von einer primär unilateralen (83 %) zu einer hauptsächlich bilateralen Tinnitus Wahrnehmung, während in der TH-Gruppe von Anfang an bilateraler Tinnitus dominierte (75 % bilateral). Darüber hinaus enthüllen die Befunde unterschiedliche Muster zwischen Tinnitus-Patienten mit und ohne Hyperakusis, sowohl in Ruhe als auch als Reaktion auf akustische Reize. Obwohl bei der Reintonaudiometrie keine Unterschiede festgestellt werden konnten, korrelierte in der T-Gruppe die Hörschwelle im Bereich der individuellen Tinnitus-Frequenz positiv mit der Tinnitus Lautstärke und dem Leidensdruck. In der TH-Gruppe hingegen wurde der maximale Leidensdruck bereits bei minimaler Tinnitus-Lautstärke empfunden. Die T-Gruppe zeigte verzögerte und verringerte ABR-Wellen, eine verringerte Frequenz positiver Korrelationen im Ruhezustand und verringerte evozierte fMRI BOLD-Kontraste in auditiv assoziierten Regionen, insbesondere als Reaktion auf hochfrequente Stimuli. Im Gegensatz dazu unterschieden wir die TH-Gruppe anhand von weniger reduzierten ABR-Welle V Amplituden, einer weniger reduzierten Frequenz positiver Ruhezustands-Korrelationen in aufsteigenden (sub-) kortikalen auditiv-assoziierten Regionen und einen erhöhten fMRI BOLD-Kontrast in z. B. Thalamus, auditorischem Kortex, Hippocampus und posteriorer Insula, insbesondere als Reaktion auf niederfrequente Stimuli. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Gruppenunterschieden langsamer kortikaler hämodynamischen Antworten wies die T-Gruppe erhöhte spontane und reduzierte evozierte schnelle Gamma-Band Oszillationen als Antwort auf 1 kHz Stimuli im auditorischen Kortex und im Broca-Areal auf. Im Gegensatz dazu war die TH-Gruppe durch Differenzen im linken temporo parietalen und dorsolateralen präfrontalen Kortex gekennzeichnet, möglicherweise assoziiert mit übermäßiger auditiver Erregung, die sich auf Aufmerksamkeits- und Schmerznetzwerke ausbreitet. Zusammenfassend unterstützen die Befunde die Tinnitus Theorie einer verminderten auditorischen Reaktionsfähigkeit, die sich am besten durch eine Übererregbarkeit aufgrund des Verlusts tonischer hemmender Parvalbumin-(PV) Interneuronen in beeinträchtigten Regionen infolge des kritischen Verlusts von Fasern mit hoher Spontanfeuerungsrate im Corti-Organ erklären lässt. Diese Interpretation steht im Einklang mit der beobachteten Erhöhung der spontanen Gamma-Aktivität im auditorischen Kortex der T-Gruppe, die durch den Verlust der tonischen Hemmung der Pyramidenneuronen mittels PV-Interneuronen begründet werden könnte. Die vorliegenden Ergebnisse deuten auf unterschiedliche neuronale Korrelate für Tinnitus und Tinnitus mit koinzidenter Hyperakusis hin und unterstreichen die Notwendigkeit einer sub-entitätsspezifischen Differenzialdiagnose in Therapie und Forschung, da Hyperakusis ein Hauptfaktor für Tinnitus Beschwerden im zeitlichen Verlauf ist. Darüber hinaus liefern die identifizierten charakteristischen neuronalen Profile wertvolle funktionelle Biomarker für die Begleitung von Therapieversuchen und sollten die medizinische Tinnitus-Praxis in Richtung personalisierter Heilungstherapien lenken.

Tinnitus is a common condition caused by a dysfunction of the auditory system. The development of effective therapeutic interventions for tinnitus is challenging due to debate regarding its causative neural mechanisms. In Europe, approximately one in seven adults (14.7 %) report tinnitus symptoms (Biswas et al., 2022), resulting in significant personal distress and substantial socioeconomic costs. This thesis aimed to address the possible contribution of co-occurring hyperacusis as well as the tinnitus duration to the underlying neural mechanisms of tinnitus. Three comprehensive studies were conducted with a total of 128 subjects: 45 tinnitus patients without hyperacusis (T-group), 26 tinnitus patients with hyperacusis (TH-group), and a control group of 57 subjects. In order to ensure the reliability of our findings, we adopted a multimodal approach to detect and exclude unwanted comorbidities. The multidimensional approach integrated questionnaire evaluations (Goebel-Hiller-Score and Hyperakusis-Inventar), audiological diagnostics (e.g., pure tone audiometry, speech audiometry, uncomfortable loudness level, tinnitus localisation, and supra-threshold auditory brainstem response (ABR)). Furthermore, I evaluated changes in neural activity using cortical haemodynamic responses (functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) and blood oxygenation level-dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI)) and electric potentials (electroencephalography (EEG)) in anatomically predefined brain regions. The results distinguish or allow for differentiation between patients with recent onset of tinnitus and those with chronic tinnitus: TH patients reported higher levels of distress and annoyance from the beginning, with an increased tinnitus loudness in patients with long term tinnitus, while in the T-group, the tinnitus loudness declined over time. In addition, the T-group experienced a shift from primarily unilateral (83 %) to utterly bilateral tinnitus percept, whereas the TH-group had bilateral tinnitus from early on (75 % bilateral). Moreover, the findings revealed distinct patterns emerging among tinnitus patients with and without hyperacusis, both at rest and in response to acoustic stimuli. Although no differences were observed in pure tone audiometry, the hearing threshold in the range of the individual tinnitus frequency correlated positively with the tinnitus loudness and distress in the T-group, whereas the TH-group experienced maximal distress levels already at minimal tinnitus loudness. The T-group exhibited delayed and reduced ABR wave responses, diminished frequency of positive resting-state correlations and reduced evoked BOLD fMRI responses of auditory-associated regions, particularly in response to high-frequency stimuli. Conversely, the TH-group was distinguished based on less reduced ABR wave V responses, less reduced frequency of positive resting-state correlations in ascending (sub-) cortical auditory-associated regions, and enhanced BOLD fMRI responses of the thalamus, auditory cortex, hippocampus, and posterior insula, particularly in response to low-frequency stimuli. In addition to the group differences in slow cortical haemodynamic responses described above, the T-group exhibited increased spontaneous and reduced 1 kHz stimulus-evoked fast gamma-band oscillations in the Auditory Cortex and Broca's area. In contrast, the TH-group was characterised by distinctions in the left temporo-parietal and dorsolateral PFC, potentially associated with excessive auditory arousal spreading to attention and pain networks. In summary, these results support the tinnitus theory of reduced auditory responsiveness, best explained by hyperexcitability through the loss of tonic parvalbumin (PV) inhibitory interneurons in deprived regions due to the critical loss of high spontaneous firing rate fibres in the Organ of Corti. This interpretation would be consistent with the observed elevation in spontaneous gamma activity within the auditory cortex of the T-group, which could be attributed to the loss of tonic inhibition of pyramidal neurons through PV interneurons. The present findings provide evidence for distinct neural correlates of tinnitus and tinnitus with co-occurring hyperacusis, emphasising the need for a sub-entity-specific differential diagnosis in therapy and research, as hyperacusis is one of the main causes of distress and tinnitus complaints over time. Furthermore, the identified characteristic neuronal profiles provide valuable functional biomarkers for the follow-up of therapeutic trials and should guide medical tinnitus practice towards personalised curative therapies.