Experimentelle Evaluation der Verabreichung von Icodextrin als intraperitoneales Aerosol (PIPAC) und dessen Effekte

Abstract

Icodextrin ist ein Polymer, was prophylaktisch als flüssige Lösung intraperitoneal eingesetzt wird, um Adhäsionen zu vermeiden. Jedoch ist der klinische Gebrauch von Icodextrin zur Adhäsionsprävention wegen unschlüssigen Studienergebnissen umstritten. Dank einer besseren räumlichen Verteilung und der darauffolgenden kompletten Oberflächenbehandlung könnte die Verabreichung von Icodextrin als Aerosol unter Druck (sog. PIPAC), die antiadhäsive Wirkung von Icodextrin steigern. Außerdem könnte Icodextrin auch als Trägerlösung für Chemotherapie dienen, um Synergien aus der Kombination zytotoxischer Effekte und anti-adhäsiver Wirkung zu generieren. In dieser Arbeit wurde die Eignung von Icodextrin als Träger von Cisplatin und Doxorubicin für die intraperitoneale Verabreichung als PIPAC untersucht. Die Sprühbarkeit von Icodextrin wurde getestet, außerdem wurden die Charakteristiken des Aerosols mittels Granulometrie ermittelt und die Stabilität des Moleküls über einen RP-HPLC Nachweis vor und nach der Aerosolisierung überprüft. Die chemische Stabilität von Icodextrin, Cisplatin und Doxorubicin in Kombination wurde mittels RP-HPLC, HILIC und AAS nach drei Monaten getestet. Die Wirkung von Icodextrin auf die Adhäsion von einer humanen Magenkrebszellkultur in vitro und die Effekte des aerosolisierten Icodextrins in Kombination mit Cisplatin und Doxorubicin auf das Zellüberleben wurden ausgewertet. Die Verabreichung von Icodextrin mittels PIPAC ist ohne besondere Einschränkungen durchführbar. Die mittlere Tropfengröße des Aerosols verändert sich nicht mit steigenden Konzentrationen. Das Icodextrin Polymer hält den durch den Vernebler verursachten Scherkräften stand und bleibt nach Aerosolisierung ohne Verlust oder Degradierung des Polymers stabil. Als Trägerlösung für Cisplatin und Doxorubicin degradierte Icodextrin in der Kombination bei 4°C über drei Monate hinweg nicht mehr als 10% und kann deswegen als stabil betrachtet werden. Auch wurde bei 4°C über drei Monate eine Degradierung der Substanzen Cisplatin und Doxorubicin ausgeschlossen. Die zytotoxische Wirkung von Cisplatin und Doxorubicin in vitro als PIPAC Aerosol auf eine MKN45 Zellkultur war in Kombination mit Icodextrin nicht beeinträchtigt. Icodextrin hatte einen signifikanten anti-adhäsiven Effekt auf die MKN45 Zellkultur, allein und in Kombination mit Cisplatin und Doxorubicin. Zusammenfassend nutzt die hier vorgeschlagene Kombination die anti adhäsiven Eigenschaften von Icodextrin, die zytotoxischen Wirkungen von Doxorubicin und Cisplatin und die Vorteile einer fortgeschrittenen Medikamentenapplikationsform. Die optimale medikamentöse Gewebebedeckung, die Adhäsionsprävention und die Zytotoxizität steigern den tumoriziden Effekt in vitro. Diese Synergie könnte in der Klinik zu einer niedrigeren postoperativen Tumorrekurrenzrate führen. Im nächsten Forschungsschritt soll diese Hypothese zuerst in einem geeigneten funktionellen Modell getestet werden.