Die Rolle von Varianten in den Genen UQCRC1 und NUS1 bei der Entstehung des Parkinson-Syndroms

Abstract

Bei Morbus Parkinson handelt es sich um die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach der Alzheimer-Krankheit, deren Prävalenz mit der zunehmenden Alterung der Gesellschaft zunimmt und die die Lebensqualität der Betroffenen stark einschränkt. Die Ätiologie ist ein Zusammenspiel aus Umwelt, Genetik und Epigenetik, schätzungsweise 5-10 % der Parkinsonpatienten leiden an einer monogen versursachten Form des Parkinson-Syndroms. Da Varianten bereits als ursächlich für die Erkrankung bekannter Gene nur einen Teil der genetisch bedingten Fälle hinreichend erklären können, wird nach weiteren möglicherweise pathogenen Varianten anderer Gene gesucht. Dies ist auch von klinischer Relevanz, da ein besseres Verständnis der Genetik Erkenntnisse über die Pathophysiologie liefern kann und so möglicherweise neue Ansätze für Therapien entwickelt werden können. In dieser Studie wurden daher insgesamt 259 Patienten mit autosomal-dominantem Parkinson-Syndrom auf Varianten aller codierender Exons des Gens UQCRC1 und 84 Patienten mit einem frühen Erkrankungsalter ohne familiäre Vorgeschichte auf Varianten der codierenden Exons des Gens NUS1 mittels Sanger-Sequenzierung untersucht. Die ermittelten Varianten wurden hinsichtlich ihrer Allelfrequenzen mit der Parkinsonkohorte und der gesunden Kontrollkohorte des AMP-PD sowie dem non-neuro-Kollektiv von gnomAD verglichen und mit Hilfe verschiedener in-silico-Analysen bezüglich ihrer Pathogenität beurteilt. Die gesuchten UQCRC1-Varianten c.941A>C (p.Y314S), c.931A>C (p.I311L), c.70-1G>A und c.73_74insG (p.A25Gfs*27) konnten in der untersuchten Kohorte nicht gefunden werden. Insgesamt fanden sich vier verschiedene exonische Varianten des Gens UQCRC1, p.R269H, p.N301S, p.G312S und p.E435K sowie zwei Varianten in der UTR und eine intronische Variante. Von diesen Varianten kann lediglich bei p.G312S ein relevanter Zusammenhang mit der Entstehung von Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden, der in größeren Kohorten näher untersucht werden sollte, etwa durch Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. Die einzige in dieser Kohorte vorkommende NUS1-Variante ist p.P169R, der hinsichtlich des Parkinson-Syndroms nach den vorliegenden Daten keine Bedeutung zugemessen werden kann. Auch hier wurden keine neuen Varianten identifiziert. Insgesamt lässt sich also feststellen, dass die Bedeutung von Varianten der Gene UQCRC1 und NUS1 bei der Ätiologie des Parkinson-Syndroms in diesem europäischen Kollektiv keine bedeutende Rolle zu spielen scheint, was mit den Ergebnissen anderer Studien gut vereinbar ist. Der Einfluss der Variante p.G312S auf die Entstehung von Morbus Parkinson bedarf weiterer Untersuchungen.