Untersuchung zur Wirksamkeit verschiedener antifungaler Prophylaxen an einer Kohorte von Chemotherapie-behandelten Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML)

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URI: http://hdl.handle.net/10900/151273
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1512739
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-92613
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2024-02-23
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Wichard, Vogel (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2023-10-24
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Akute myeloische Leukämie , Mykose , Prävention , Infektion
Other Keywords: Antimykotische Prophylaxe
Posaconazole
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die medikamentöse antifungale Prophylaxe stellt eine attraktive Strategie für Hochrisiko-patienten in der Hämatologie dar, bedingt durch die Schwierigkeit ei¬ner zeitnahen Diagno-se und die hohe Mortalitätsrate bei Auftreten einer invasiven My¬kose (Cornely et al., 2011). In Studien werden häufig Mischpopulati¬onen mit unterschiedlichen hämatologi-schen Grunderkrankungen und Risikofaktoren ausgewertet, was in fehlende Homogenität und Vergleichbarkeit einer Studienpopulation mündet. Die vorliegende Studie widmet sich ausschließlich einer Kohorte von Patienten, die an einer AML erkrankt waren, mit einer Chemotherapie induziert wurden und somit vergleichbare Risikofaktoren boten. Auf Grund der klinischen Relevanz besteht der primäre Endpunkt aus dem Auftreten einer Durchbruchsinfektion unter AFP und der sekundäre Endpunkt aus Differenzen innerhalb der 1-Jahres-Überlebensrate (Gesamtsterblichkeit) von Patienten mit und ohne invasive Pilzinfektionen. Insgesamt wurden die Daten von 201 AML-Patienten, die in unserem Zentrum von 2008 bis 2018 mit Induktionschemotherapie und Konsolidierung behandelt wurden, erfasst. Das Durchschnittsalter bei Krankheitsbeginn betrug 55 Jahre und 49,3 % der Patienten waren weiblich. Die Kohorte wurde in zwei Hauptgruppen unterteilt: eine Gruppe ohne invasive Pilzinfektion (Non-bIFD-Gruppe, N = 156) unter AFP und eine Gruppe mit invasiver Pilzinfektion (bIFD-Gruppe, N = 45), in der unter antimykotischer Prophylaxe eine Durchbruchsinfektion (EORTC/MSG-Kriterien 2008) auftrat (22,4 %). Unter Be-rücksichtigung der Kategorien „wahrscheinlich“ und „gesichert“ lag die Rate an Durch-bruchsinfektionen bei 3,0 % (N = 6). 42 Durchbruchsinfektionen (93,3 %) traten während und nach der Induktionsbehandlung auf, 3 (6,7 %) während bzw. nach der Konsolidie-rungsbehandlung. Die AFP umfasste bei 366 beobachteten Aufenthalten die folgenden Behandlungsschemata: Posaconazoltabletten (N = 84), Posaconazolsuspension (N = 77), Fluconazoltabletten (N = 96), Amphotericin B i. v. (N = 10) sowie eine Kombination die-ser Prophylaxen (N = 99). Innerhalb der fünf angewendeten Prophylaxeschemata zeigte sich für den Induktionszeit-raum unter AFP B (Posaconazolsuspension pure) mit 9,2 % die numerisch niedrigste Rate an Durchbruchsinfektionen (kumulative Inzidenz), jedoch ohne signifikanten Unter-schied zu den anderen Prophylaxeschemata (p = 0,53), und somit bestätigte sich der pri-märe Endpunkt zu Gunsten eines der untersuchten Prophylaxeregime nicht. Die drei Pro-phylaxeschemata mit der numerisch geringsten Rate an Durchbruchsinfektionen während des Induktionszeitraumes waren allesamt Posaconazol-haltig. Eine Subgruppenanalyse zwischen Posaconazol-haltigen und Fluconazol-haltigen AFP-Schemata ergab einen p-Wert von 0,14 (Exakter Fisher-Test). Während der Induktion I zeigte sich eine signifikant längere Liegezeit in der bIFD-Gruppe (37,8 vs. 34,1 Tage, p = 0,02, t-Test). Hydroxycarbamid wurde in der bIFD-Gruppe sig-nifikant häufiger eingesetzt als in der Non-bIFD-Gruppe (63,9 vs. 46,3 %, p = 0,04, Exakter Fisher-Test, einseitig). Die Aufenthaltsdauer in einem HEPA-Zimmer war wäh-rend der Induktionsphase in der Non-bIFD-Gruppe signifikant höher (54 vs. 39 %, p < 0,05, t-Test). Die Neutropenie- und die Fieberdauer waren in der bIFD-Gruppe im Induktionszeitraum signifikant länger als in der Non-bIFD-Gruppe (p < 0,05). Die 1-Jahres-Überlebensrate (Gesamtsterblichkeit) zeigte signifikante Unterschiede (p < 0,05) zum Stichtag zwischen beiden Hauptgruppen, indem sie eine Übersterblichkeit der bIFD-Gruppe auswies. Somit bestätigte sich der sekundäre Endpunkt. Beim Ver-gleich über den gesamten Beobachtungszeitraum (> 10 Jahre) ergab sich keine statistische Signifikanz (60,9 vs. 55,6 %, p = 0,27, Log Rank) zwischen den beiden Hauptgruppen. In einer multivariaten Analyse verringerten ein längerer Aufenthalt in einem HEPA-Zimmer und eine verlängerte Anwendung einer AFP während der Induktionsphase (OR 0,98; p < 0,05) effektiv das Risiko für eine Durchbruchsinfektion. Eine Pilzinfektion hin-gegen führte zu einem deutlich längeren Krankenhausaufenthalt und damit zu einer poten-ziellen Verzögerung lebensrettender Behandlungsstrategien. Es ergibt sich, dass Patienten, welche eine Posaconazol-haltige AFP erhielten, im Vorteil waren, insbesondere bei der Darreichungsform einer Suspensionslösung. Die konsequen-te Vermeidung einer invasiven Mykose geht mit einem signifikanten Überlebensvorteil einher. Eine längere Verweildauer in einem HEPA-Zimmer und die Applikation einer AFP während der Induktionsphase senken die Wahrscheinlichkeit für eine Durchbruchsinfekti-on. Für eine stärkere Aussagekraft wären prospektive multizentrische Studien oder natio-nale Biodatenbanken mit größeren Kohorten erstrebenswert.

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