Immunhistochemische und durchflusszytometrische Untersuchungen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kalzifizierender Aortenklappenstenose

Abstract

Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) erhöht das Risiko für die Entwicklung einer kalzifizierenden Aortenklappenstenose (CAVD), soll ihr Fortschreiten beschleunigen und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Der pathogenetische Zusammenhang der CAVD und DMT2 ist dabei weitestgehend ungeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Patienten mit DMT2 und Patienten ohne DMT2 mit hochgradiger Aortenklappenstenose hinsichtlich lokaler Klappengewebsveränderungen und Veränderungen des Profils zirkulierender Monozyten und Thrombozyten bzw. Thrombozyten-Leukozyten-Aggregaten miteinander verglichen. Dafür wurde explantiertes Aortenklappenmaterial immunhistochemisch mit Antikörpern gegen T-Zellen (CD3), Monozyten (CD14, CD16), Makrophagen (CD68) und Thrombozyten (CD42b) gefärbt. Durchflusszytometrische Analysen dienten der Charakterisierung zirkulierender Monozyten und Thrombozyten bzw. Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate bei Patienten mit und ohne DMT2. Bei Patienten mit DMT2 zeigte sich sowohl lokal als auch systemisch eine tendenziell geringere Expression von Inflammation: Im Klappengewebe von Patienten mit DMT2 waren CD3-positive T-Zellen und CD16-positive Monozyten weniger stark exprimiert. In der Durchflusszytometrie war der Anteil klassischer Monozyten reduziert. Daneben zeigte sich ein Bild geringerer Aktivierung von klassischen und intermediären Monozyten bei DMT2. Gleichzeitig waren Hinweise einer stärkeren Thrombozyten-Aktivierung zur Darstellung gekommen. Die hier vorgelegte Arbeit erweitert das Verständnis der thrombo-inflammatorischen Prozesse im Rahmen der hochgradigen CAVD bei Vorliegen von DMT2. Obwohl DMT2 als Zustand chronischer Inflammation gilt, konnte gezeigt werden, dass inflammatorische Prozesse im Aortenklappengewebe und auf Systemebene im Stadium der hochgradigen CAVD in geringerem Ausmaß vorherrschen als bei Patienten ohne DMT2. Dabei könnten diesen Beobachtungen folgende Ursachen zugrunde liegen: Inflammation im Rahmen der Klappenerkrankung könnte nur transient in den frühen Stadien eine Rolle spielen. DMT2 und damit vergesellschaftete Inflammation- und Kalzifikation- fördernde Faktoren, wie z.B. ein insuffizient eingestellter Blutzucker oder Komorbiditäten wie Adipositas und Dyslipidämien, könnten zu einem beschleunigten Progress der CAVD führen, sodass bei DMT2 rascher ein Zustand ausgebrannter Inflammation vorliegt. Des Weiteren besteht die Möglichkeit, dass andere Kalzifikations-fördernde Mechanismen, wie diffuse Mikrokalzifikation oder extrazelluläre Vesikel, bei DMT2 verstärkt auftreten. Auch vor dem Hintergrund einer hier zur Darstellung kommenden erhöhten Zellzahl im Klappengewebe ist dabei das osteogene Differenzierungspotential von Immunzellen, valvulären interstitiellen (VIC) und endothelialen Zellen (VEC) sowie Thrombozyten näher zu beleuchten. Bezüglich der Thrombozyten zeigt sich ein Bild stärkerer Aktivierung, was sich ebenfalls gut in die bekannte Forschungserkenntnisse von DMT2 als pro-inflammatorischen Zustand einfügt. Die Erkenntnisse dieser Arbeit sind neben der Entwicklung einer verlaufsmodifizierenden Pharmakotherapie für die Identifikation des optimalen Zeitraumes für eine mögliche zukünftige pharmakologische Interventionen relevant, da anzunehmen ist, dass jeweils unterschiedliche Mechanismen zu verschiedenen Zeitpunkten die Pathogenese der CAVD bedingen.