Parkin und Ataxin-3 als potenzielle Biomarker in der Spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3)

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URI: http://hdl.handle.net/10900/132792
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1327920
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-74147
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2022-11-04
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Rieß, Olaf (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2022-10-05
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Biomarker , Proteine , Ataxie
Other Keywords: SCA3
Parkin
Ataxin-3
TR-FRET
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine neurodegenerative Erkrankung und ist weltweit die häufigste der autosomal dominant vererbten, zerebellären Ataxien (ADCA) (Bird, 1993, Paulson, 2007, Whaley et al., 2011). Aufgrund intensiver Forschung und international vernetzter Projekte, wie dem ESMI-Projekt, konnten in den letzten Jahren viele Erkenntnisse über die SCA3-Erkrankung gewonnen werden. Dennoch bedarf es weiterer Forschung, um vor allem objektive Biomarker, die mittlerweile in vielen Erkrankungen eine immer größere Rolle spielen, zum weiteren Informationsgewinn zu etablieren. Unter anderem molekulare Biomarker könnten helfen, die Erkrankung tiefergehend zu verstehen. Auch um neue Therapieansätze wie das vielversprechende sogenannte „Disease protein lowering“ (Evers et al., 2013, Moore et al., 2017, Martier et al., 2019, McLoughlin et al., 2020) schneller und gezielter überprüfen zu können, sind Biomarker auf Molekülebene notwendig. Um molekulare Biomarker zuverlässig quantifizieren zu können, bedarf es hochsensitiver Messmethoden in möglichst einfach und wenig invasiv erreichbaren Biomaterialien. In dieser Doktorarbeit konnte der TR-FRET-Assay zur Proteinbestimmung von full-length Ataxin-3 und Parkin in PBMCs als hochsensitives und robustes Messverfahren etabliert werden. Dabei wurde auch ein möglicher Einsatz des TR-FRET-Assay in anderen Biomaterialien aufgezeigt. Das Potential von full-length Ataxin-3 und Parkin als mögliche molekulare Biomarker in der SCA3 wurde dargestellt. Für beide Proteine sind jedoch weiterführende Analyse in größeren Kohorten notwendig, um deren Eignung als Biomarker in der SCA3 abschließend zu beurteilen. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse für das Protein Parkin neue Zusammenhänge auf, die auch in anderen neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere in der Parkinson-Erkrankung, überprüft werden sollten. Des Weiteren wurde ein möglicher Einfluss von Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) auf die SCA3-Erkrankung, aber auch die Proteinbestimmung mittels TR-FRET-Assay aufgezeigt. Um den Einfluss von SNPs genau beschreiben zu können, sind ausgiebigere und gezielte Analysen in der gesamten ESMI-Kohorte bzw. einer generell weiteren, größeren Kohorte notwendig.

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