Die Rolle der Urokinase beim experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus

Abstract

Das nephrotische Syndrom ist ein Symptomkomplex aus Proteinurie, Hyperlipidämie und Ödemen. Während des nephrotischen Syndroms gelangt Plasminogen durch aberrante Filtration in den Tubulus und wird durch die tubulusständige Urokinase zu aktivem Plasmin konvertiert. Dies könnte zu einer proteolytischen Aktivierung des epithelialen Natriumkanals ENaC und zu einer vermehrten Natriumretention führen. In dieser Dissertation wurde die Rolle der Urokinase bei der Entstehung von Ödemen beim experimentellen nephrotischen Syndrom der Maus untersucht und geprüft, ob die Hemmung der Urokinase möglicherweise protektiv auf die Ödemenstehung im Rahmen des nephrotischen Syndroms wirkt. Das nephrotische Syndrom wurde anhand des Doxorubicinmodells an Mäusen untersucht. Hierbei wurde die Urokinase pharmakologisch durch Amilorid in den Dosierungen 5 mg/kg KG und 10 mg/kg KG inhibiert und es wurden uPA+/-- Mäuse und uPA-/-- Mäuse bezüglich der Ödementstehung untersucht. Es zeigte sich, dass die Amiloridtherapie über Hemmung der Urokinaseaktivität im Urin die Plasminogenaktivierung verhindert und die Mäuse über eine ENaC-Blockade vor einer Natriumretention und Ödembildung schützt. Bei uPA-/-- Mäusen kam es bei fehlender Urokinaseaktivität im Urin ebenfalls zu einer fast vollständig verminderten Plasminogenaktivierung. Dennoch zeigte sich bei uPA-/-- Mäusen eine starke Natriumretention und eine Ödementstehung, vergleichbar mit nephrotischen Wildtyp-Mäusen. Bei uPA-/-- Mäusen, die mit Amilorid behandelt wurden, konnte die Natriumretention und somit die Ödembildung effektiv verhindert werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die tubulusständige Urokinase hauptverantwortlich für die Konversion von aberrant filtriertem Plasminogen zu Plasmin im Urin ist. Dies ist jedoch für die Ödementstehung nicht essentiell. Die antiödematöse Wirkung von Amilorid beruht auf der ENaC-Blockade.