Inhaltszusammenfassung:
Das Mammakarzinom gilt als die am häufigsten auftretende Krebserkrankung der Frau. Hierbei stellen unter anderem der Differenzierungsgrad und die Hormonrezeptor- und HER2/neu-Expression des Tumors, sowie der Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark oder im Blut, wichtige Prognosefaktoren dar. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die zelluläre Immunabwehr bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom vom Differenzierungsgrad des Tumors beeinflusst wird. Diesbezüglich wurde zwischen dem peripheren Immunsystem und den Immunzellen im Knochenmarkskompartiment unterschieden und der Fokus auf die NK-Zellen gelegt, da diese noch vor den Lymphozyten mit veränderten Zellen in Kontakt treten. Das Knochenmark und das Blut von insgesamt 97 Patientinnen wurde untersucht. Die Analyse der zellulären Immunität im Knochenmark und im Blut erfolgte mittels Durchflusszytometrie nach Fluoreszenz-Antikörper-Markierung. Hierbei zeigte sich, dass bei Patientinnen mit einem G3 Tumor im Vergleich zu Patientinnen mit besser differenzierten Tumoren (G1+G2) sowohl eine signifikant verminderte absolute Anzahl der peripheren NK-Zellen als auch eine signifikant erniedrigte Expression der aktivierenden Rezeptoren NKG2D, Nkp30 und Nkp46 der peripheren NK-Zellen vorlag. Im Gegensatz hierzu zeigten die NK-Zellen des Knochenmarks in Abhängigkeit des Gradings des Primärtumors keine signifikanten Veränderungen der absoluten Anzahl der NK-Zellen, oder deren Expression der Rezeptoren NKG2D, Nkp30 und Nkp46. Des Weiteren zeigte sich in den vorgelegten Ergebnissen bei Patientinnen mit einem G3 Tumor eine signifikant höhere Expression von CD95 und somit eine höhere Apoptosebereitschaft der peripheren T-Helferzellen im Vergleich zu den peripheren T-Helferzellen der Patientinnen mit besser differenzierten Tumoren (G1 + G2). Das Immunsystem des Knochenmarks zeigte sich in den in dieser Arbeit vorgelegten Ergebnissen in Abhängigkeit des Tumorgradings unbeeinflusst. Erhöhtes Grading korreliert jedoch, wie mehrfach in der Literatur beschrieben mit einem erhöhten Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark. Auch in den Ergebnissen dieser Arbeit konnte dieser Zusammenhang beobachtet werden. Es wurden daher die Veränderungen des Immunsystems des Knochenmarks und des Blutes in Abhängigkeit des Vorliegens von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark (DTCs) untersucht. Hierbei zeigte sich in Abhängigkeit des Vorliegens von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark eine signifikant verminderte TCR ζ-Ketten-Expression der T-Lymphozyten im Knochenmark, wohingegen die absolute Anzahl der T-Lymphozyten sowohl im Knochenmark als auch im Blut unbeeinflusst blieb. Die eingeschränkte T-Zell Antwort, ausgelöst z.B. durch die in dieser Arbeit beobachtete reduzierte Expression von TCR ζ, könnte hypothetisch zur Tumorzelldormancy beitragen, in der die disseminierten Tumorzellen im Knochenmark jahrelang unerkannt vom Immunsystem überleben könnten. Interessanterweise zeigte das Vorliegen von disseminierten Tumorzellen in den hier vorgelegten Ergebnissen keine Beeinflussung der absoluten Anzahl der NK-Zellen im Knochenmark, sowie keine Beeinflussung der Expression der aktivierenden Rezeptoren NKG2D, Nkp30 und Nkp46. Dieses Ergebnis bestärkt die Hypothese, dass disseminierte Tumorzellen im Knochenmark in einem inaktiven Zustand ohne proliferative Aktivität verharren und hierdurch die zur Beeinflussung von Immunzellen notwendigen Botenstoffe nicht mehr sezerniert werden. Die NK-Zellen des Knochenmarks bleiben hierdurch, wie in den vorgelegten Ergebnissen beschrieben, in der Expression ihrer aktivierenden Rezeptoren unbeeinflusst. Umgekehrt jedoch könnte der inaktive Zustand der disseminierten Tumorzellen im Knochenmark verantwortlich dafür sein, dass die Tumorzellen jahrelang für Immunzellen des Knochenmarks, insbesondere für die eigentlich sehr immunkompetenten NK-Zellen, unerkannt bleiben. Im Zuge dieser Arbeit wurde lediglich unter dem Aspekt des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von DTCs im Knochenmark untersucht. Für zukünftige Studien wäre es interessant, die Aktivität bzw. die ausgeschütteten Botenstoffe der DTCs im Knochenmark in Abhängigkeit des Differenzierungsgrades des Primärtumors zu untersuchen. G3 Tumore sind als prognostisch ungünstig einzustufen und sind, wie in dieser Arbeit gezeigt, in der Lage, die periphere Immunität der NK-Zellen durch Downregulation ihrer aktivierenden Rezeptoren einzuschränken. Unklar bleiben jedoch die Interaktionsmechanismen und Auswirkungen des Vorliegens von disseminierten Tumorzellen auf die Immunzellen des Knochenmarks, speziell bei Vorliegen eines aggressiven und wenig differenzierten Primärtumors. Der Fokus zukünftiger Studien sollte daher auf die prognostische Wertigkeit der Immunkompetenz im Knochenmark und deren Beeinflussung beispielsweise durch DTCs, die unterschiedlich differenzierten Primärtumoren entstammen, und deren ausgeschüttete Botenstoffe, liegen.
