Stadienabhängige Expression von Insulinrezeptor beta subunit und Proteinkinase B (AKT) beim Prostatakarzinom vor dem Hintergrund Diabetes-assoziierter Stoffwechselalterationen

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URI: http://hdl.handle.net/10900/109746
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1097463
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-51122
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2020-11-23
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Todenhöfer, Tilman (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-10-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Prostatakrebs , Diabetes
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Der PI3K/Akt-Signalweg hat eine wichtige pathogenetische Bedeutung für die Tumorentstehung und insbesondere auch für die Progression des Prostatakarzinoms (PCAs). Der Insulinsignalweg hat einen Einfluss auf die Tumorbiologie zahlreicher solider Tumore. Diabetes als Begleiterkrankung ist dabei mit aggressiveren Formen des PCAs verbunden. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Expressionen der für diese Signalwege zentralen Proteine Proteinkinase B (Akt) und Insulinrezeptor ß-subunit mit klinischen und metabolischen Eigenschaften von PCA-Patienten zu vergleichen. Dabei sollten I) insbesondere ihr Verhalten entlang einer angenommenen Progressionsreihe von Prostata- und PCA-Geweben im Sinne einer Aggressivitätsbeurteilung untersucht, II) das biologische Verhalten von an PCA angrenzendem Gewebe und damit der Tumorumgebung dargestellt, III) potenzielle regulatorische Mechanismen, des Insulinsignalwegs auf den PI3K/Akt-Signalweg untersucht und IV) die Verhältnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus gesondert untersucht werden. Anhand eines Kollektivs von n=111 Patienten wurden die Expressionen der beiden Parameter mittels Immunhistochemie und der Tissue Microarray-Technik an Paraffingeweben verschiedener Dignität im Sinne einer Progressionsreihe von tumorfreiem Prostatageweben über organbegrenzte PCA hin zu Proben aus metastasierten hormonrefrakten PCA und zusätzlich an PCA angrenzende Gewebe untersucht. Die hierbei gewonnenen Daten wurden anschließend mit klinischen Daten und insbesondere dem Diabetesstatus korreliert. Es ergab sich für die Proteinkinase B (Akt) eine stärkere Expression in Tumorgewebe als in benignem Gewebe mit einer sukzessiven Steigerung entlang der Progressionsreihe während die Insulinrezeptor ß-subunit die stärkste Expression in niedrigmalignen, low-Gleason PCA zeigte. Sowohl in benignem, als auch höher malignem PCA-Gewebe waren niedrigere Expressionen nachweisbar. An PCA angrenzendes Gewebe verhielt sich in Bezug auf die Expression der untersuchten Parameter wie Gewebe aus tumorfreien Prostaten und zeigte daher keine tumorähnlichen biologischen Veränderungen. Ein linearer Zusammenhang der beiden Proteine miteinander zeigte sich in benignem Gewebe und bei low-Gleason PCA. Bei höhergradig entarteten PCA war dieser Zusammenhang nicht mehr nachweisbar. Vor dem Hintergrund des Diabetesstatus zeigten sich die Expressionen beider Parameter im Normalgewebe der Diabetiker wesentlich höher als bei den nicht-Diabetikern, damit ist die Steigerung der Expression von Proteinkinase B (Akt) hin zu den PCA-Geweben bei Nicht-Diabetikern wesentlich höher. Die Expression der Insulinrezeptor ß-subunit in Normalgeweben fällt damit zu den Expressionen in PCA-Geweben bei nicht-Diabetikern sogar deutlich Richtung PCA hin ab. Es liegen damit Hinweise vor, dass die Proteinkinase B (Akt) ein Parameter für die Progression des PCA ist und als Anhalt für die Aggressivität von PCA herangezogen werden könnte, während die Insulinrezeptor ß-subunit eher in der Regulation des PI3K/Akt-Signalwegs von Bedeutung zu sein scheint. Die Daten der vorliegenden Arbeit deuten insbesondere bei niedrigmalignen PCA auf eine Bedeutung dieses regulatorischen Zusammenhanges hin. Bei höhergradiger Entartung scheinen andere Aktivierungsmechanismen des PI3K/Akt-Signalweges einen größeren Stellenwert zu haben, Daten aus anderen Arbeiten deuten hier auf eine PTEN-abhängige Aktivierung hin. In an PCA angrenzendem Gewebe konnten keine tumorbiologischen Veränderungen der untersuchten Proteine nachgewiesen werden. Nicht-Diabetiker zeigen eine hohe Steigerung der Expression der Proteinkinase B (Akt) in den Tumorgeweben. Damit sind Hinweise gegeben, dass die Tumorentstehung vor allem bei nicht-Diabetikern stark im Zusammenhang mit der Proteinkinase B (Akt) steht. Für Diabetiker scheint dieser Zusammenhang weniger zu bestehen. Das Insulin-signalling scheint die Tumorbiologie des PCAs zumindest zu beeinflussen und die Proteinexpression sich als Korrelat zur klinischen Situation des Diabetes zeigen zu können. Diese Ergebnisse können dazu beitragen Diagnostik, die Prognoseabschätzung und möglicherweise Therapie des PCAs zu verbessern. Bei individuell nachweisbarer Expression der Parameter sind Möglichkeiten gegeben therapeutisch mittels zielgerichteter Therapie in die hier untersuchten Stoffwechselwege einzugreifen. Dabei sind auch hier dargestellte regulatorische Einflüsse des Insulin-signalling auf den PI3K/Akt-Signalweg zu berücksichtigen.

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